12384 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על ההתלבטויות לגבי טיפול תרופתי בדיכאון בייחוד בגיל הצעיר חלק א`
מאת: פרופ` בן עמי סלע    שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בדצמבר 2003 יצא Gordon Duff, יו"ר הוועדה לבטיחותן של התרופות בבריטניה, בהצעה להימנע משימוש כמעט גורף ברוב התרופות ממשפחת מעכבי ספיגת הסרוטונין הבררניים (SSRI) או בשמם המלא Selective serotonin reuptake inhibitors, במקרים של מפגעי דיכאון בילדים ובמתבגרים צעירים מתחת לגיל 18 שנה. למעשה רק תרופה אחת ממשפחת ה-SSRI, דהינו fluxetine הידועה כפרוזאק, לא נכללה בהנחיה האחרונה בבריטניה שכן מאזן יתרונותיה גדול ממחדליה, אך גם לגבי פרוזאק מציין הדו"ח הבריטי שרק ב-10% מהנערים המטופלים בתרופה זו, אכן הראו שיפור משמעותי במצבם.

קבוצת התרופות נוגדות הדיכאון ממשפחת SSRI מהווה מרכיב מרכזי בטיפול בצעירים דיכאוניים בשנים האחרונות, והנחיית הגוף הבריטי, עוררה הפתעה לא קטנה. דיכאון (depression) היא ההפרעה הפסיכיאטרית הנפוצה ביותר, אולי למעֵט חרדה. תחושה זו של עצב עמוק עלולה להימשך כאפיזודות של חודשים אחדים, או אף למעלה משנתיים, והן חוזרות לעתים ומתרחשות בלוקים בהם במחזורים אחדים לאורך חייהם. אם כי מקובל שאפיזודות הדיכאון מתחילות בדרך כלל בעשורים בשני, השלישי או הרביעי לחיים, מתרבה מספרם של נערים ונערות בשנות העשרה המאובחנים כדיכאוניים, אם בגלל היחשפות להשפעת סמים, או כחלק מהנתון הסטטיסטי של עלייה מובהקת של מקרי דיכאון בעשרות השנים האחרונות בגלל שימוש מוגבר בתרופות שונות או בשל האתגרים והלחץ המוגבר של הוויית החיים המודרנית. הדיכאון הוא מפגע מתיש ומרפה ותסמיניו מגוונים: האדם הדיכאוני נראה בדרך כלל איטי ועצוב, או גם מתוח וכעסן. ניכר בו הרצון להסתגר, להמעיט בדיבור, למעט באכילה ושינה מה שנוהגים לכלול בדיכאון וגטטיבי. לעתים לעומת זאת מדובר בדיכאון סוער המתבטא באי- מנוחה, או דיבור ללא הרף. קשה להכיל את ההתבטאויות המגוונות של דיכאון, ונראה שאלף פנים לו. לעתים הקושי לחוות רגשות בסיסיים, תחושות של האשמה וביקורת עצמית, ירידה בכושר הריכוז, אובדן תשוקה מינית והתנתקות מהנאות החיים. דיכאון עלול להתבטא בקדרות, פסימיות, אדישות ספקנות ומוּפנמוּת. מצבי דיכאון קשים יותר כרוכים לעתים בתחושה היפוכונדרית של מחלות מדומות, תעתועים, פרנויה, ומחשבות אובדניות.

על פי נתוני שלטונות הבריאות בארה"ב כ-18 מיליוני אמריקאים בגילים השונים סובלים מדיכאון כמעט 7% מהאוכלוסייה שם. לעומת זאת בצרפת, שהיא מדינה אירופית טיפוסית נמסר לאחרונה ששכיחות הדיכאון באוכלוסיה הכללית הוא של כ-10% לאורך כל החיים, אם כי בגילי השיא של התרחשות הדיכאון (מגיל 30 שנה ומעלה) הוא תוקף 10% מהגברים ועד 20% (!!) מהנשים, ובממוצע אחד משבעה צרפתים במלוא שנותיהם מדוכא. ייתכן שההבדל הניכר בין ההערכות על אחוזי הלוקים בדיכאון בארה"ב ובצרפת נובע מכך שמדובר במפגעים נפשיים, בהם מדדי ההערכה והאבחון פחות אובייקטיביים מאלה המשמשים לאבחון מחלות סוֹמָטיות. מקובל שדיכאון הוא הגורם הרביעי במעלה לנכות נפשית ונטרול הלוקים בו, בהירארכית המחלות, וחמורה יותר היא הופעה מתגברת של דיכאון בבני הגיל הצעיר.

הבה נעבור ביעף על מספר סוגי טיפולים תרופתיים המקובלים בתחום הדיכאון, במקביל לפסיכותרפיה הבין-אישית או לטיפול בנֶזַע חשמלי המחולל במטופל התקף פרכוסי המפחית את הדיכאון. כיצד בדיוק משפיעות התרופות השונות למניעת דיכאון, נותר עדיין בתחום הספקולטיבי, אם כי הנחת היסוד היא שנוגדי-דיכאון משפיעים על פעילוּת המוח דרך פעולת הנירוטרנסמיטורים, המסייעים לתקשורת בין תאי העצב במרווח הדק שביניהם הידוע כסינפסה. נירוטרנסמיטורים אחדים קשורים למצבי דיכאון ובתוכם החשובים הם סרוטונין, ונוראפינפרין (הידוע גם כנוראדרנלין). חומר נוסף המוזכר כבעל חשיבות במצבי דיכאון הוא דופאמין. ההנחה הבסיסית היא שאנשים דיכאוניים סובלים מחסר של אחד או יותר מבין הנירוטרנסמיטורים. כיוון שתאי עצב המשגרים אותות סופגים מחדש (reuptake) את הנירוטרסמיטורים לאחר שיגורם לתאי העצב "המקבלים", ומטרת התרופות נוגדות הדיכאון היא להתערב בפעולת reuptake זו, למנוע את גריעתם של הנירוטרנסמיטורים מחלל הסינפסה הבינתאית, ועל ידי כך להגביר את ריכוז הנירוטרנסמיטורים בסינפסה. בכך משתפרים האיתות והתקשורת הבינתאית (neurotransmission), מה שעשוי לשפר את "מצב הרוח" (mood).

היום מקובלים מספר סוגי תרופות לטיפול בדיכאון:

א. נוגדי הדיכאון הטריציקליים ודומיהם: כיוון שמדובר במגוון רחב של תרופות נפרט כאן את הרשימה של התרופות הנמכרות כדי לסייע למי שנתקל בהן או צורך אותם לשייך אותם לנוגדי הדיכאון הטריציקליים:
Amitriptyline (נמכר כ-Elavil או כ-Eletrol);
Clomipramine (משווק כ-Anafranil);
Desipramine (נמכר כ-Norpramine וגם כדפרקסן);
Doxepin (משווק כ-Adapin, או כ-Sinequan ואף כג`ילקס);
Imipramine (נמכר כפרימוניל וגם כטופרניל);
Notriptyline (שמות מותג אבנטיל או פּאמלור);
Protriptyline (נמכר כ-Vivactil);
Trimipramine (משווק כ-Surmontil); אמוקספין.

לתרופות הטריציקליות שעשויות להיות בעלות השפעה מיטיבה במצבי דיכאון יש יחסית תופעות לוואי משמעותיות ולכן יש הממליצים לצרוך אותן רק לאחר שנוסו תרופות ממשפחת SSRI ללא הצלחה, שכן לאחרונות יש פחות תופעות לוואי. בין תופעות בלתי רצויות אלה ניתן לציין תופעות של יובש בפה או טשטוש ראיה וכן רגישות לאור בוהק, עצירוּת וכן אי-נקיטת שתן, התכווצויות, כאבי-ראש, לחץ דם נמוך או מוגבר קמעה (בנטילת אפקסור), הגברת תיאבון והשמנה, בחילה, חולשה, התנמנמות ואי-התמצאות. באופן כללי כדאי להימנע משימוש בתרופות טריציקליות לאלה הסובלים מגלאוקומה, בלוטת ערמונית מוגדלת, או מחלת לב לסוגיה.

ב. תרופות מעוררות (Psyco-stimulants) דוגמת דקסטרואמפתאמין וכן מתילפנידאט המוּכּר כריטָאלין שמקובל לטפל בהן באנשים דיכאוניים שהם גם מופנמים ותשושים, שלא הגיבו בשיפור לטיפול בנוגדי-דיכאון אחרים. פעולתם של פסיכו-סטימולנטים אלה מהירה יחסית והם אף מעוררי תיאבון.

ג. תרופות החוסמות קולטנים לנירוטרנסמיטורים (Receptor blockers): גישה פארמקולוגית חלופית סבורה שבמקום לעכב ספיגה בררנית של סרוטונין על ידי תרופות מסוג SSRI, ניתן אולי למנוע את קישורם של נירוטרנסמיטורים לקולטנים על פני תאי עצב מסויימים, בעיקר אלה המופעלים על ידי נוראפינפרין. המחשבה היא שעל ידי חסימת קולטנים מסוימים אלה תגבר פעילות נוראפינפרין וסרוטונין במוח, ותעודד את מצב הרוח. התרופה היחידה בקטגוריה זו המאושרת כרגע לשימוש היא mirtazapine (שם מותג Remeron), אם כי יש לזו השפעה מרדימה, ולכן מומלץ ליטול אותה לפני השינה. תופעות לוואי אחרות שעלולות להופיע בשימוש ברֶמֶרוֹן בחילה, נטייה לעצבנות, נדודי-שינה או אף היחלשות הדחף המיני.

ד. בנוסף לתרופות נוגדות דיכאון מקבוצת SSRI המוגבלות למניעת ספיגה-מחדש של סרוטונין בלבד, יש מעכבים "משולבים" החוסמים את ספיגתם-מחדש של נירוטרנסמיטורים אחדים. לדוגמא, Venlafaxine המשווק כ-Effexor פועל על ידי עיכוב ספיגתם-מחדש של סרוטונין ונוראפינפרין. פרט לתופעות לוואי האופייניות לנוגדי דיכאון אחרים, אפקסור עלול להעלות את לחץ הדם ואינו מומלץ אם כך לשימוש באלה הסובלים מלחץ-דם מוגבר. תרופה אחרת שזכתה לתהודה רבה יחסית היא Bupropion (ידועה גם כ-Wellbutrin) הפועלת כמעכב של ספיגה-מחדש של נוראפינפרין ודופאמין במשולב. גם בופרופיון עלולה להגביר לחץ-דם בחלק מהמטופלים, ויש אף סיכוי נמוך שהיא תגרום להתכווצויות במטופלים שכבר סבלו בעבר מהתכווצויות או מבעיות של אכילה כפייתית (בולימיה).

ה. תרופות מעכבות מונואמין אוקסידאזה (MAOIs): אנזימי MAO ממוקמים על הממברנה החיצונית של הגופיף התוך-תאי הידוע כמיטוכונדריון, בתאי עצב אך גם בתאים לא-עצביים. אנזימי MAO גורמים על ידי פעולתם החימצונית לדה-אמינציה, או להסרת השייר האמיני באמינים בּיוֹגֶניים כדוגמת הנירוטרסמיטורים דופאמין, נוראפינפרין וסרוטונין, שכולם מכילים במבנה הכימי שלהם שייר אמיני. יש שתי צורות נבדלות של אנזימים אלה, MAO-A ו- MAO-B,שיש לכל אחת מהם סגוליות מעט שונה למצעים אמיניים שונים.
לדוגמא, אנזימי MAO-A פועלים בעיקר ומפרקים את הנירוטרנסמיטורים סרוטונין ונוראפינפרין בעוד MAO-B פועלים בעיקר כנגד דופאמין. על ידי שימוש בתרופות המעכבות את פעולת אנזימי MAO, נמנע פירוקם של שלושת הנירוטרנסמיטורים האמורים, וריכוזם עולה בתוך תאי העצב, באופן שלא מתרחשת הספיגה של סרוטונין מן הסינפסות, מה שמאפשר לנירוטרנסמיטורים להישאר פעילים לפרק זמן ארוך יותר בסינפסה, מה שאמור לשפר את מדדי מצב הרוח. התרופות המעכבות אנזימי MAO, ניתנות לחלוקת משנה בהתאם לסגוליות שלהן לאחד משני סוגי האנזים MAO,
ונזכיר כמה מהתרופות המקובלות:
Phenelzine (מוכר כ-Nardil),
Tranylcypromine (משווק כ-Parnate)
וכן Isocarboxazide הפועלים באופן בלתי-בררני כנגד שני סוגי MAO-A ו-B.
בין מעכבי MAO-A נציין את Moclobemide שפעולתו הפיכה, ואילו בין התרופות המעכבות MAO-B המוכרות ביותר הן Pargiline ו-Selegiline הנמכר כ-Deprenyl שפעולתם בלתי-הפיכה. כדאי לציין שבמוח האדם כ-75% מכלל פעילות MAO היא מסוג B, וכן ש-Selegiline הוא בשלב זה מעכב MAO-B היחיד המאושר לשימוש במדינות רבות.

מעניין לציין שהיסטורית היו אלה דווקא מעכבי MAO שפעולתם האנטי-דיכאונית התגלתה כבר בשנות ה-50 המוקדמות, והם עוררו אז עניין רב והפכו פופולאריות ביותר. אך בהמשך פחת השימוש בהם לטובת נוגדי הדיכאון הטריציקליים ולאחרונה אף יותר מקובלים תרופות מקבוצת SSRI. כיום השימוש במעכבי MAO מוגבל לאלה שלא הגיבו היטב לנוגדי הדיכאון החדישים יותר. תופעות הלוואי השכיחות בשימוש במעכבי MAO, עלולות לכלול תופעות סחרחורת בעיקר בקימה ממצבי ישיבה או שכיבה, טשטוש ראיה, נקיטת שתן מופחתת, ירידה בדחף המיני, עליה בתיאבון ובמשקל, התכווצויות שרירים במהלך השינה, חוסר שקט, רעד, שינה בלתי סדירה והזעה מוגברת. אך המגבלה המשמעותית יותר לאלה הצורכים נוגדי MAO קשורה דווקא לתגובות המסוכנות העלולות להתרחש בין קבוצת תרופות זו עם סוגי מזון או משקאות או עם תרופות אחרות הנצרכות במקביל. לדוגמא, צורכי מעכבים של MAO אמורים להימנע מסוגי מזון המכילים רמה גבוהה של החומר האמיני טיראמין, המופיע בבירה, ביין אדום, בסלאמי, גבינות קשות משומרות, בפול, שמרים ואף ברוטב סויה.
טיראמין מהווה מצע יעיל לשני סוגי האנזימים MAO-A ו-MAO-B , ואם נוטלים תרופה כפנלזין, המעכבת את שני האנזימים האמורים, יעוכב פירוקו של טיראמין המצוי באותם סוגי מזון ומשקאות שצוינו. כך עלולה לעלות באופן תלול רמת טיראמין בדם, ולהתחולל עלייה חריפה ופתאומית בלחץ הדם, שעלולה אף לגרום לשבץ מוחי במה שקרוי "Tyramine effect" או אף "Cheese effect". נמשיך ונדון בתרופות נוגדות דיכאון במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע