12383 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על הסיכונים האפשריים בשימוש בנוגדי-דיכאון (anti-depressants) מסוג SSRI
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מאז אמצע שנות ה-80 מיליוני אנשים בעולם מוצאים מפלט בשימוש במעכבי-דיכאון ממשפחת SSRI או selective ` serotonin reuptake inhibitors , אם כי יש הנעזרים בתרופות אלה גם להתמודד עם דאגנות כרונית (anxiety), תחושות חרדה,(panic disorders) הפרעות אכילה, קשיים בהשתלבות חברתית וכן אלה עם תסמונת של פעילות כפייתית-אובססיבית. קיימים סוגים אחדים של נוגדי-דיכאון השונים ביניהם בדרך פעולתם, אם כי מקובל שרובם משפיעים על פעילות המוח דרך פעולת הנירוטרנסמיטורים, המסייעים לתקשורת בין תאי העצב במרווח הצר ביניהם הידוע כסינפסה. נירוטרנסמיטורים אחדים קשורים למצבי דיכאון כשהחשובים בהם הם סרוטונין, נוראפינפרין ובמידה מסוימת גם דופאמין.

נראה שאנשים דיכאוניים לוקים ברמה נמוכה של אחד יותר מבין הנירוטרנסמיטורים. נראה שתאי העצב המשגרים אותות סופגים מחדש (reuptake) את הנירוטרנסמיטורים לאחר שהם משגרים אותם לתאי העצב "המקבלים", ומטרת התרופות נוגדות הדיכאון היא בעיכוב פעולת הספיגה מחדש הזו, כדי למנוע את גריעתם של הנירוטרנסמיטורים ממרווח הסינפסה הבינתאית, ועל ידי כך להגביר את ריכוזם בסינפסה. בכך מקווים לשפר את התקשורת בין תאי העצב (neurotransmission) מה שעשוי לשפר את "מצב הרוח" (mood). כאמור, סרוטונין הידוע גם כ- 5-HT או 5-hydroxytryptamine , הוא כאמור חיוני ביותר למניעת מצב דיכאוני, ומטרת תרופות ה-SSRI לאפשר למערכת העצבים לעשות שימוש מרבי בכמויות המופחתות של סרוטונין שעלולות במצבי חסר שלו הגורמים לדיכאון.

אם במרוצת הזמן, באופן טבעי תעלה רמת הסרוטונין ותתייצב, ניתן להפחית את מינון תרופות SSRI ואף להפסיק נטילתן. הבה נזכיר אחדות מהתרופות המוכרות במשפחת,SSRI שהן תרופות מהיותר נצרכות בעולם כיום: פרוזאק או fluoxetine זולופְט או sertaline, אקְסיל או paroxetine, לוּבוֹקְס או fluvoxamine, סֶלֶקסָה או citalopram וכן לֶקסַפּרוֹ או escitalopram, תרופות אלה נחשבות בטוחות לשימוש ויעילות במגוון מצבים פסיכיאטריים. אמנם מספר המטופלים בתרופות אלה גדול, והסיכון שהן עלולות לגרום לתופעה חמורה וקיצונית הוא קטן, אך כבכל טיפול תרופתי גם תרופות SSRI עלולות לגרום לתופעות לוואי שחשוב להכירן, מה גם שלאחרונה הנתונים על תופעות אלה מפגיעה בתפקוד המיני ועד נטייה אובדנית מביאים להגברת הערנות בצורכים אותן.

נציין כאן את התופעות הבלתי-רצויות העלולות לנבוע מצריכת תרופות: SSRI
א. תסמינים פיסיים: לעתים יתפתחו נדודי-שינה, פריחה עורית, כאבי ראש, קלקול קיבה, בחילה, שלשולים או עצירות, איבוד תיאבון או היפוכו של דבר- עלייה במשקל, תופעות אלרגיות, יובש בפה או הזעת-יתר. תופעות אלה הן בדרך כלל חולפות או מתונות, אך מצב רציני יותר עלול להתבטא בירידה פוטנציאל קרישת הדם בשל ירידה ברמת סרוטונין בטסיות הדם האחראיות לתהליך הקרישה. מטופלים עלולים לחוות דימום בקיבה או ברחם באותה דרגת סיכון לדימום העלול להתרחש אצל נוטלי תרופות נוגדות דלקת בלתי-סטרואידליות NSAID- כגון אספירין, אדביל או נפרוקסין או מעכבים אחרים של האנזים COX-2. לכן מומלץ שמטופלים באיזה מהתרופות האחרונות הנוטלים בו-זמנית תרופת, SSRI עלולים ללקות בדימום ומתחייבת זהירות כפולה במינון ואופן הטיפול.
ב.תנועות בלתי רצוניות-אלה כוללות עוויתות (tics), התכווצות שרירים, תנועות שרירים החוזרות על עצמן, (dyskinesia) רעד או דווקא קשיחות של הגפיים, גרירת רגליים, והפרעות בשליטה על פעולות מוטוריות עדינות.
ג. תסמינים התנהגותיים - תחושת ישנוניות או נמנום, חוסר שקט כפייתי (akathisia), תחושת רגזנות ודאגנות, התנהגות טירפונית (manic) או תת-טירפונית עד כדי התפתחות של רעיונות אובדניים. תופעות אלה נדירות יחסית והן עלולות להופיע במטופלים קשישים ובעיקר בצורכי פרוזאק או סלקסה הנותרים בגוף זמן ארוך יותר. במקרים אלה טיפול יכלול נטילת תרופה למניעת דאגנות כגון diapezam או ואליום, חוסם ביתא כגון propranolol ואף בשעת הצורך תרופה אנטי-פרקינסונית כגון benztropine או Congentin. לעתים החלפת תרופה נוגדת דיכאון אחת באחרת היא פתרון יעיל במקרה של תופעות לוואי. השפעות על התפקוד המיני: בהרבה מצורכי תרופות SSRI מתגלות תופעות של הפחתה ביצר המיני, או בכושר המיני וברמת הסיפוק בקיום יחסי-מין. בגברים תרופות SSRI עלולות לעכב או למנוע פליטת זרע או לפגוע בזיקפה, כאשר בנשים נוטלות תרופות אלה עלולה להיפגע הרטבת הנרתיק או להימנע אורגזמה. במקרים אלה יש הממליצים לעבור לטיפול בנוגד דיכאון כ-buppropion הידוע גם כ-Zyban וכן כ-Wellbutrin הפועל במנגנון שונה ואינו מביא להפרעות בתפקוד המיני.

אינטראקציות עם תרופות אחרות: כמו תרופות אחרות גם התכשירים ממשפחת SSRI מתפרקים בכבד על ידי קבוצת אנזימים הידועים כמערכת ציטוכרום P450. מטבע הדברים, כאשר אנזימי-כבד אלה מפרקים את תרופות SSRI הם "אינם פנויים" לבצע פעולת פרוק דומה לתרופות אחרות הנצרכות בעת ובעונה אחת, וכך עלולה לעלות בדם רמת תרופות אלה לרמה בלתי-רצויה. הסכנה בהתרחשות האחרונה רלבנטית בעיקר לגבי תרופות כפרוזאק ופאקסיל, והרופאים הרושמים את שתי אלה חייבים לדעת האם המטופל צורך בהווה תרופות אחרות. לדוגמה, אם SSRI נצרך במקביל לתרופה אחרת המגבירה רמת סרוטונין, עלולה להתרחש תסמונת נדירה הידועה כ"תסמונת סרוטונין", המאופיינת על ידי קצב לב מוגבר מאוד, הזעה מוגברת, חום גבוה, יתר לחץ-דם ולעתים מצבי הזיות וטירפון (delirium).
נמצא שתסמונת סרוטונין יכולה גם להופיע כאשר נוטלים תכשיר SSRI במטופלים בליתיום כתוצאה ממחלה דו-קוטבית (מניה-דפרסיה ). אך יש עוד מספר תרופות או תכשירים שלא רצוי לצרכם במקביל לשימוש ב-SSRI, ובעיקר נזכיר את התרופה הצמחית פרע סנט ג`והן
(St. John`s wort) וכן את המעכבים של האנזים מונואמין אוקסידזה (MAO) כגון phenelzine או Nardil, וכן clomipramine או Anafranil.

אם להתייחס לטיפול בתכשירי SSRI באנשים קשישים, ראוי לציין שהם בטוחים יותר מאשר שימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים כגון amitriptyline המשווק כ-Elavil, או clomipramil המשווק כ-anafranil. זאת כיוון שתכשירי SSRI אינם מפריעים לקצב הלב ואך לעתים נדירות גורמים לתופעות טשטוש שעלולות לגרום לקשישים תאונות נפילה. אך יחד עם זאת יש לזכור שפעילות הכבד בקשישים פחות יעילה, ולכן יש סיכון גדול יותר שיעילות פחותה של מערכת ציטוכרום p450 בכבד מה שעלול לגרום להשפעה הדדית של תרופות הנלקחות הדדית. לפחות מהסיבה האחרונה, ייתכן שקשישים ייטיבו אם יצרכו תרופת SSRI העוברת מטבוליזם מהיר בכבד דוגמת sertaline הידועה כזוֹלוֹפְט. נתון אחר הוא שנוגדי-דיכאון עלולים לאבד לאחר מספר חודשים או שנים של שימוש את יעילותם, בעיקר כיוון שהמוח מפתח עמידות לתרופה.
הפתרון עשוי להיות בהגברת מינון התרופה או במעבר לנוגד-דיכאון בעל מנגנון פעולה שונה. היבט נוסף שיש לתת עליו את הדעת בשימוש בתרופות SSRI הוא שבהפסקת השימוש בהן עלולים להתפתח תסמיני גמילה (withdrawal symptoms), דהינו שהמשתמש עלול לפתח תלות או התמכרות לתרופה. תופעות אלה כוללות סחרחורת, איבוד קואורדינציה, עייפות, תחושות נמלול וצריבה, ראייה מטושטשת ונדודי שינה.
לעתים פחות שכיחות עלולים תסמינים אלה לכלול בחילה או שלשולים, דאגנות ואף פרצי-בכי. ברוב המקרים משך התסמינים ממועד הפסקת השימוש ב-SSRI הוא כשבוע, וברוב המקרים הם דועכים בהמשך. לכן חשוב לא להפסיק את צריכת SSRI בחטף, וביניהם בצורכי פרוזאק תסמינים אלה הם הבולטים ביותר.

באחדים מהמחקרים נמצאה סכנה ללידה מוקדמת מהצפוי של תינוקות אם האישה ההרה צורכת SSRI בעת ההיריון, בפרט בשליש האחרון שלו. הילודים מראים מייד לאחר הלידה אף הם תסמיני גמילה כגון רעד ועצבנות, בכי מוגזם ורגזנות, ולעתים יותר נדירות אף פרכוסים. נמצא שילודים שנחשפו ברחם אימם לפאקסיל (paroxetine) בחודש ההיריון האחרון, היו צפויים יותר לתופעות של מצוקה נשימתית לאחר לידתם. הטיפול התרופתי בנשים הרות הלוקות בדיכאון חריף בהיריון, חייב אם כן לקחת בחשבון סיכון אפשרי לעובר שיבוא לביטוי בלידה. שיקולי זהירות אלה נמשכים גם לגבי האם המיניקה. בשנת 2004 התפרסם מחקר מקיף שמצא שבין תרופות SSRI השונות, proxetine ו-setraline, הידועות ככאלה המורחקות מהר המגוף אינן מגיעות או מופרשות בחלב האם; לעומתן פרוזאק וכןcitalopram הידועה כ-סלקסה, כן מופרשות בחלב ומגיעות לתינוק היונק.

תחושות אובדנות ונטייה להתאבדות: הסכנה שנוגדי-דיכאון כ-SSRI יעוררו פעולות אלימות כלפי אחרים או כלפי עצמם בצורכים אותם, היא במוקד ויכוח לוהט בין מחייבים ושוללים. בציבוריות האמריקאית זכורות היטב שתי פרשיות טרגיות מהעת האחרונה בהם תרופות SSRI מככבות "בעל כורחן". ביוני 2001 הטביעה למוות אנריאה ייטס, אישה טקסנית בת 36 שנה את חמשת ילדיה בדירתה, והזעיקה לאחר מכן את המשטרה. היא נטלה כמות גדולה יחסית של פרוזאק בבוקרו של מעשה הרצח, כחלק מטיפול שוטף בדיכאונותיה. מחקרים רבים מצביעים על כך ששימוש ב-SSRI יכול לגרום לפסיכוזה שיכולה לגרום למחשבות מוזרות, לעתים מאוד גרנדיוזיות, ואף הרסניות.
מקרה חמור עוד יותר, התרחש באפריל 1999 בחצר בית הספר התיכון "קולומבין" בעיירה ליטלטון בקולוראדו. אריק הריס, תלמיד אותו תיכון שהיה מטופל באותה עת על ידי תרופת ה-SSRI לובוקס, פתח ביריות והרג 14 מחבריו ופצע עוד עשרות אחרים. ידוע שתרופה זו עלולה להביא לפסיכוזות , להתנהגות אגרסיבית ועוד חריגות התנהגותיות בילדים ובאנשים צעירים. אך בכל הקשור למחשבות על התאבדות (אם כי לא בהכרח כאלה המגיעות לבשלות) באנשים הצורכים SSRI, הן תוארו כבר מתחילת שנת ה-90 בסמוך להכנסת התרופות האלה לשימוש. למרות שה-FDA דחה אפשרות להשפעה זו, ועל אף שאנשי בריאות הנפש אימצו את הגישה האחרונה, נושא זה עדיין לא שכך לחלוטין וראיות חדשות העלו אותו שוב אל מרכז הויכוח הרפואי.

סיבה מרכזית להבעת הדאגה והספקות, נובעת מהמספר ההולך וגדל של ילדים ובני-נוער המקבלים מרשמים לנוגדי-דיכאון למיניהם. ניתוח של מחקרים קליניים במטופלים מתחת לגיל 18 שנה, מצא ש-SSRI העלה את הסיכון למחשבות התאבדות בהשוואה עם מטופלי פלצבו. מחקרים נוספים הראו מגמה דומה, לפיה כאשר משווים תרופות נוגדות-דיכאון כולל SSRI לפלצבו, נמצאה הכפלה של הסיכון למחשבות התאבדות מ-1-2% ל-2-4%, בילדים כמו גם במבוגרים. באוקטובר 2004 לאחר היסוסים אך גם לחצים מחוגי הורים ומצירי בית הנבחרים, פרסם ה-FDA לרופאים ורוקחים אזהרה חמורה המדורגת ככזו הקרובה ביותר להחלטה על הסרת תרופות אלה מהמדפים. אזהרה זו המודפסת מכאן ואילך על אריזת תרופות נוגדות דיכאון, ומפורטים בה הסכנה למחשבות אובדניות, אלימות, ורעד בילדים ובמבוגרים בצריכת תרופות אלה.

התחושות והמחשבות האובדניות עלולים לנבוע מתופעות של דאגנות וחוסר שקט מוטורי הידוע כ- akathisia. לעתים מטופל עם תסמונת דו-קוטבית (מאניה-דפרסיה) חבויה המשתמש בנוגד-דיכאון עלול לפתח ריאקציה של רוגז שגעוני, על ידי שדרגת האנרגיה שלהם עולה ויכולתם לפעול מופיעה אם כן עוד לפני שמצב רוחם משתפר. הסכנה רבה ביותר בשבועות הראשונים לטיפול בנוגדי הזיכרון.
אם המטופל מתחיל לחוות מחשבות התאבדות אחרי חודשים רבים שלך טיפול בנוגד הזיכרון, כנראה שאין להטיל את האשם בתרופה, כי אם במחלת הנפש הרלבנטית. חשוב אם כך למנוע מצבים אלה על ידי פיקוח וניטור צמוד מצד הרופא המטפל. יש להזהיר את המטופל שמייד עם הופעת תחושות או הרגשה לא טובה עליהם להיוועץ ברופאם, בייחוד אם החליפו תרופה או שינו את המינון לאחרונה.

הערכת הסיכון של שימוש בנוגדי-דיכאון בילדים: אלה הסבורים שצריכת נוגדי-דיכאון על ידי ילדים נעשית באופן מוגזם, מוצאים סימוכים לטענתם בפרסומים מהעת האחרונה. הטענה העיקרית כנגד השימוש הרווח בתרופות אלה מתבסס על התחושה שאין אנו יודעים מספיק על ההשפעות ארוכות הטווח של נוגדי-דיכאון על התפתחות הנער או השפעתם על מוחו המתפתח. כיום רק פרוזאק מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון חריף בצעירים מתחת גיל 18 שנה, ובבריטניה אף הקדימו את הממסד הרפואי האמריקני בנושא זה. בדצמבר 2003 יצא Gordon Duff יו"ר הועדה לבטיחותן של התרופות בבריטניה, בהצעה להימנע משימוש כמעט גורף ברוב התרופות ממשפחת SSRI במקרים של מפגעי דיכאון בילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 שנה. רק פרוזאק לא נכללה בהנחיה בריטית זו, שכן מאזן יתרונותיה גדול ממחדליה.
אך גם לגבי פרוזאק מציין הדו"ח הבריטי שרק ב-10% מהנערים המטופלים בתרופה זו, נמצא שיפור משמעותי במצבם. אזהרות ומגבלות אלה מתחילים אמנם להשפיע על מרשם נוגדי-דיכאון לילדים שפרח בשנות ה-90, באופן שכיום ניכרת דעיכה משמעותית במרשמי תרופות אלה. יש המעריכים שעתה רופאים רושמים רק כשליש ממרשמי נוגדי הדיכאון, ומפנים יותר צעירים עם חשד לדיכאון לטיפול פסיכיאטרי שמרני יותר. ההערכה היא שבעתיד הטיפול ב-SSRI ייעשה בעיקר בילדים ומתבגרים עם דיכאון עיקש או עם תסמינים חמורים של דיכאון שלא הגיבו היטב לפסיכותרפיה.

המשמעות המעשית של הממצאים על המחשבות האובדניות בצורכי SSRI עדיין אינה ודאית. שיעור ההתאבדות לאורך החיים של אנשים עם דיכאון חריף הוא כ-15%, ודיכאון יכול להיות קטלני אף בדרכים אחרות. לדוגמה, היסטוריה של דיכאון חריף מכפילה את הסיכון למחלת-לב. הוערך לאחרונה שרק כ-25% מכלל אלה הסובלים מדיכאון משמעותי מקבלים טיפול כלשהו, תרופתי או פסיכותרפי. נמצא כמו כן ששיעור ההתאבדויות בקרב בני-נוער קטן ב-15% בארה"ב בין השנים 1985 עד 1999, בתקופה בה השימוש בנוגדי-דיכאון ממשפחת SSRI באותה קבוצת גיל צעירה עלתה בערך ב-70%. רק 20% מבני הנוער שהתאבדו בתקופה זו צרכו אי-פעם נוגדי דיכאון.
באופן אירוני, תופעת הלוואי המדאיגה ביותר של שימוש ב-SSRI היא החלשה ביצר המיני (ליבידו) והופעת מחשבות על התאבדות, ואלה גם שני התסמינים העיקריים של דיכאון. אירוניה אחרת ניתן למצוא בעובדה שתרופות SSRI החליפו במידה רבה את תרופות נוגדי הדיכאון הטריציקליים, בחלקו כיוון שלא ניתן להשתמש בתרופות SSRI עצמן על מנת להתאבד בנטילת מנת יתר .אחדים יהיו סבורים שתרופות נוגדות דיכאון נמצאות בשימוש רב מדי, ולעומתם אחרים יסברו שאין משתמשים בהן די.

החלטות בדבר מקומן של תרופות SSRI בארסנל הטיפולי בדיכאון הן כיום בעין הסערה בויכוח בין פסיכולוגים שבאופן טבעי לחלוטין יביעו דעה ספקנית על עצם השימוש בתרופות במקום לנקוט בפסיכותרפיה, לבין חברות התרופות המייצגות עניין כלכלי מובהק בתמיכה ב- SSRI. יש גם מומחים מתחום רפואת הנפש, המודאגים שמא הפופולאריות הרבה של תרופות נוגדות-דיכאון מייצגת דעיכה בגישה של ההתבוננות "הפסיכולוגית" על מצוקת המטופל ושדיכאון מטופל ומוסבר באופן מובהק מדי כבעיה ביוכימית של מאזן נירוטרנסמיטורים. אך אין ספק שהמחקר המגוון על הגנטיקה של מצבי דיכאון, הפרמקולוגיה שלהם והבנת התהליכים הנירוכימיים במוח, יסייעו בהמשך הדרך בשיפור התרופות הקיימות תוך הבנה ושיפוט טובים יותר של היתרונות והסיכונים בפעולתם של נוגדי-דיכאון.

בברכה,




על הסיכונים האפשריים בשימוש בנוגדי-דיכאון (anti-depressants) מסוג SSRI

על הסיכונים האפשריים בשימוש בנוגדי-דיכאון (anti-depressants) מסוג SSRI

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מאז אמצע שנות ה-80 מיליוני אנשים בעולם מוצאים מפלט בשימוש במעכבי-דיכאון ממשפחת SSRI או selective ` serotonin reuptake inhibitors , אם כי יש הנעזרים בתרופות אלה גם להתמודד עם דאגנות כרונית (anxiety), תחושות חרדה,(panic disorders) הפרעות אכילה, קשיים בהשתלבות חברתית וכן אלה עם תסמונת של פעילות כפייתית-אובססיבית. קיימים סוגים אחדים של נוגדי-דיכאון השונים ביניהם בדרך פעולתם, אם כי מקובל שרובם משפיעים על פעילות המוח דרך פעולת הנירוטרנסמיטורים, המסייעים לתקשורת בין תאי העצב במרווח הצר ביניהם הידוע כסינפסה. נירוטרנסמיטורים אחדים קשורים למצבי דיכאון כשהחשובים בהם הם סרוטונין, נוראפינפרין ובמידה מסוימת גם דופאמין.

נראה שאנשים דיכאוניים לוקים ברמה נמוכה של אחד יותר מבין הנירוטרנסמיטורים. נראה שתאי העצב המשגרים אותות סופגים מחדש (reuptake) את הנירוטרנסמיטורים לאחר שהם משגרים אותם לתאי העצב "המקבלים", ומטרת התרופות נוגדות הדיכאון היא בעיכוב פעולת הספיגה מחדש הזו, כדי למנוע את גריעתם של הנירוטרנסמיטורים ממרווח הסינפסה הבינתאית, ועל ידי כך להגביר את ריכוזם בסינפסה. בכך מקווים לשפר את התקשורת בין תאי העצב (neurotransmission) מה שעשוי לשפר את "מצב הרוח" (mood). כאמור, סרוטונין הידוע גם כ- 5-HT או 5-hydroxytryptamine , הוא כאמור חיוני ביותר למניעת מצב דיכאוני, ומטרת תרופות ה-SSRI לאפשר למערכת העצבים לעשות שימוש מרבי בכמויות המופחתות של סרוטונין שעלולות במצבי חסר שלו הגורמים לדיכאון.

אם במרוצת הזמן, באופן טבעי תעלה רמת הסרוטונין ותתייצב, ניתן להפחית את מינון תרופות SSRI ואף להפסיק נטילתן. הבה נזכיר אחדות מהתרופות המוכרות במשפחת,SSRI שהן תרופות מהיותר נצרכות בעולם כיום: פרוזאק או fluoxetine זולופְט או sertaline, אקְסיל או paroxetine, לוּבוֹקְס או fluvoxamine, סֶלֶקסָה או citalopram וכן לֶקסַפּרוֹ או escitalopram, תרופות אלה נחשבות בטוחות לשימוש ויעילות במגוון מצבים פסיכיאטריים. אמנם מספר המטופלים בתרופות אלה גדול, והסיכון שהן עלולות לגרום לתופעה חמורה וקיצונית הוא קטן, אך כבכל טיפול תרופתי גם תרופות SSRI עלולות לגרום לתופעות לוואי שחשוב להכירן, מה גם שלאחרונה הנתונים על תופעות אלה מפגיעה בתפקוד המיני ועד נטייה אובדנית מביאים להגברת הערנות בצורכים אותן.

נציין כאן את התופעות הבלתי-רצויות העלולות לנבוע מצריכת תרופות: SSRI
א. תסמינים פיסיים: לעתים יתפתחו נדודי-שינה, פריחה עורית, כאבי ראש, קלקול קיבה, בחילה, שלשולים או עצירות, איבוד תיאבון או היפוכו של דבר- עלייה במשקל, תופעות אלרגיות, יובש בפה או הזעת-יתר. תופעות אלה הן בדרך כלל חולפות או מתונות, אך מצב רציני יותר עלול להתבטא בירידה פוטנציאל קרישת הדם בשל ירידה ברמת סרוטונין בטסיות הדם האחראיות לתהליך הקרישה. מטופלים עלולים לחוות דימום בקיבה או ברחם באותה דרגת סיכון לדימום העלול להתרחש אצל נוטלי תרופות נוגדות דלקת בלתי-סטרואידליות NSAID- כגון אספירין, אדביל או נפרוקסין או מעכבים אחרים של האנזים COX-2. לכן מומלץ שמטופלים באיזה מהתרופות האחרונות הנוטלים בו-זמנית תרופת, SSRI עלולים ללקות בדימום ומתחייבת זהירות כפולה במינון ואופן הטיפול.
ב.תנועות בלתי רצוניות-אלה כוללות עוויתות (tics), התכווצות שרירים, תנועות שרירים החוזרות על עצמן, (dyskinesia) רעד או דווקא קשיחות של הגפיים, גרירת רגליים, והפרעות בשליטה על פעולות מוטוריות עדינות.
ג. תסמינים התנהגותיים - תחושת ישנוניות או נמנום, חוסר שקט כפייתי (akathisia), תחושת רגזנות ודאגנות, התנהגות טירפונית (manic) או תת-טירפונית עד כדי התפתחות של רעיונות אובדניים. תופעות אלה נדירות יחסית והן עלולות להופיע במטופלים קשישים ובעיקר בצורכי פרוזאק או סלקסה הנותרים בגוף זמן ארוך יותר. במקרים אלה טיפול יכלול נטילת תרופה למניעת דאגנות כגון diapezam או ואליום, חוסם ביתא כגון propranolol ואף בשעת הצורך תרופה אנטי-פרקינסונית כגון benztropine או Congentin. לעתים החלפת תרופה נוגדת דיכאון אחת באחרת היא פתרון יעיל במקרה של תופעות לוואי. השפעות על התפקוד המיני: בהרבה מצורכי תרופות SSRI מתגלות תופעות של הפחתה ביצר המיני, או בכושר המיני וברמת הסיפוק בקיום יחסי-מין. בגברים תרופות SSRI עלולות לעכב או למנוע פליטת זרע או לפגוע בזיקפה, כאשר בנשים נוטלות תרופות אלה עלולה להיפגע הרטבת הנרתיק או להימנע אורגזמה. במקרים אלה יש הממליצים לעבור לטיפול בנוגד דיכאון כ-buppropion הידוע גם כ-Zyban וכן כ-Wellbutrin הפועל במנגנון שונה ואינו מביא להפרעות בתפקוד המיני.

אינטראקציות עם תרופות אחרות: כמו תרופות אחרות גם התכשירים ממשפחת SSRI מתפרקים בכבד על ידי קבוצת אנזימים הידועים כמערכת ציטוכרום P450. מטבע הדברים, כאשר אנזימי-כבד אלה מפרקים את תרופות SSRI הם "אינם פנויים" לבצע פעולת פרוק דומה לתרופות אחרות הנצרכות בעת ובעונה אחת, וכך עלולה לעלות בדם רמת תרופות אלה לרמה בלתי-רצויה. הסכנה בהתרחשות האחרונה רלבנטית בעיקר לגבי תרופות כפרוזאק ופאקסיל, והרופאים הרושמים את שתי אלה חייבים לדעת האם המטופל צורך בהווה תרופות אחרות. לדוגמה, אם SSRI נצרך במקביל לתרופה אחרת המגבירה רמת סרוטונין, עלולה להתרחש תסמונת נדירה הידועה כ"תסמונת סרוטונין", המאופיינת על ידי קצב לב מוגבר מאוד, הזעה מוגברת, חום גבוה, יתר לחץ-דם ולעתים מצבי הזיות וטירפון (delirium).
נמצא שתסמונת סרוטונין יכולה גם להופיע כאשר נוטלים תכשיר SSRI במטופלים בליתיום כתוצאה ממחלה דו-קוטבית (מניה-דפרסיה ). אך יש עוד מספר תרופות או תכשירים שלא רצוי לצרכם במקביל לשימוש ב-SSRI, ובעיקר נזכיר את התרופה הצמחית פרע סנט ג`והן
(St. John`s wort) וכן את המעכבים של האנזים מונואמין אוקסידזה (MAO) כגון phenelzine או Nardil, וכן clomipramine או Anafranil.

אם להתייחס לטיפול בתכשירי SSRI באנשים קשישים, ראוי לציין שהם בטוחים יותר מאשר שימוש בנוגדי דיכאון טריציקליים כגון amitriptyline המשווק כ-Elavil, או clomipramil המשווק כ-anafranil. זאת כיוון שתכשירי SSRI אינם מפריעים לקצב הלב ואך לעתים נדירות גורמים לתופעות טשטוש שעלולות לגרום לקשישים תאונות נפילה. אך יחד עם זאת יש לזכור שפעילות הכבד בקשישים פחות יעילה, ולכן יש סיכון גדול יותר שיעילות פחותה של מערכת ציטוכרום p450 בכבד מה שעלול לגרום להשפעה הדדית של תרופות הנלקחות הדדית. לפחות מהסיבה האחרונה, ייתכן שקשישים ייטיבו אם יצרכו תרופת SSRI העוברת מטבוליזם מהיר בכבד דוגמת sertaline הידועה כזוֹלוֹפְט. נתון אחר הוא שנוגדי-דיכאון עלולים לאבד לאחר מספר חודשים או שנים של שימוש את יעילותם, בעיקר כיוון שהמוח מפתח עמידות לתרופה.
הפתרון עשוי להיות בהגברת מינון התרופה או במעבר לנוגד-דיכאון בעל מנגנון פעולה שונה. היבט נוסף שיש לתת עליו את הדעת בשימוש בתרופות SSRI הוא שבהפסקת השימוש בהן עלולים להתפתח תסמיני גמילה (withdrawal symptoms), דהינו שהמשתמש עלול לפתח תלות או התמכרות לתרופה. תופעות אלה כוללות סחרחורת, איבוד קואורדינציה, עייפות, תחושות נמלול וצריבה, ראייה מטושטשת ונדודי שינה.
לעתים פחות שכיחות עלולים תסמינים אלה לכלול בחילה או שלשולים, דאגנות ואף פרצי-בכי. ברוב המקרים משך התסמינים ממועד הפסקת השימוש ב-SSRI הוא כשבוע, וברוב המקרים הם דועכים בהמשך. לכן חשוב לא להפסיק את צריכת SSRI בחטף, וביניהם בצורכי פרוזאק תסמינים אלה הם הבולטים ביותר.

באחדים מהמחקרים נמצאה סכנה ללידה מוקדמת מהצפוי של תינוקות אם האישה ההרה צורכת SSRI בעת ההיריון, בפרט בשליש האחרון שלו. הילודים מראים מייד לאחר הלידה אף הם תסמיני גמילה כגון רעד ועצבנות, בכי מוגזם ורגזנות, ולעתים יותר נדירות אף פרכוסים. נמצא שילודים שנחשפו ברחם אימם לפאקסיל (paroxetine) בחודש ההיריון האחרון, היו צפויים יותר לתופעות של מצוקה נשימתית לאחר לידתם. הטיפול התרופתי בנשים הרות הלוקות בדיכאון חריף בהיריון, חייב אם כן לקחת בחשבון סיכון אפשרי לעובר שיבוא לביטוי בלידה. שיקולי זהירות אלה נמשכים גם לגבי האם המיניקה. בשנת 2004 התפרסם מחקר מקיף שמצא שבין תרופות SSRI השונות, proxetine ו-setraline, הידועות ככאלה המורחקות מהר המגוף אינן מגיעות או מופרשות בחלב האם; לעומתן פרוזאק וכןcitalopram הידועה כ-סלקסה, כן מופרשות בחלב ומגיעות לתינוק היונק.

תחושות אובדנות ונטייה להתאבדות: הסכנה שנוגדי-דיכאון כ-SSRI יעוררו פעולות אלימות כלפי אחרים או כלפי עצמם בצורכים אותם, היא במוקד ויכוח לוהט בין מחייבים ושוללים. בציבוריות האמריקאית זכורות היטב שתי פרשיות טרגיות מהעת האחרונה בהם תרופות SSRI מככבות "בעל כורחן". ביוני 2001 הטביעה למוות אנריאה ייטס, אישה טקסנית בת 36 שנה את חמשת ילדיה בדירתה, והזעיקה לאחר מכן את המשטרה. היא נטלה כמות גדולה יחסית של פרוזאק בבוקרו של מעשה הרצח, כחלק מטיפול שוטף בדיכאונותיה. מחקרים רבים מצביעים על כך ששימוש ב-SSRI יכול לגרום לפסיכוזה שיכולה לגרום למחשבות מוזרות, לעתים מאוד גרנדיוזיות, ואף הרסניות.
מקרה חמור עוד יותר, התרחש באפריל 1999 בחצר בית הספר התיכון "קולומבין" בעיירה ליטלטון בקולוראדו. אריק הריס, תלמיד אותו תיכון שהיה מטופל באותה עת על ידי תרופת ה-SSRI לובוקס, פתח ביריות והרג 14 מחבריו ופצע עוד עשרות אחרים. ידוע שתרופה זו עלולה להביא לפסיכוזות , להתנהגות אגרסיבית ועוד חריגות התנהגותיות בילדים ובאנשים צעירים. אך בכל הקשור למחשבות על התאבדות (אם כי לא בהכרח כאלה המגיעות לבשלות) באנשים הצורכים SSRI, הן תוארו כבר מתחילת שנת ה-90 בסמוך להכנסת התרופות האלה לשימוש. למרות שה-FDA דחה אפשרות להשפעה זו, ועל אף שאנשי בריאות הנפש אימצו את הגישה האחרונה, נושא זה עדיין לא שכך לחלוטין וראיות חדשות העלו אותו שוב אל מרכז הויכוח הרפואי.

סיבה מרכזית להבעת הדאגה והספקות, נובעת מהמספר ההולך וגדל של ילדים ובני-נוער המקבלים מרשמים לנוגדי-דיכאון למיניהם. ניתוח של מחקרים קליניים במטופלים מתחת לגיל 18 שנה, מצא ש-SSRI העלה את הסיכון למחשבות התאבדות בהשוואה עם מטופלי פלצבו. מחקרים נוספים הראו מגמה דומה, לפיה כאשר משווים תרופות נוגדות-דיכאון כולל SSRI לפלצבו, נמצאה הכפלה של הסיכון למחשבות התאבדות מ-1-2% ל-2-4%, בילדים כמו גם במבוגרים. באוקטובר 2004 לאחר היסוסים אך גם לחצים מחוגי הורים ומצירי בית הנבחרים, פרסם ה-FDA לרופאים ורוקחים אזהרה חמורה המדורגת ככזו הקרובה ביותר להחלטה על הסרת תרופות אלה מהמדפים. אזהרה זו המודפסת מכאן ואילך על אריזת תרופות נוגדות דיכאון, ומפורטים בה הסכנה למחשבות אובדניות, אלימות, ורעד בילדים ובמבוגרים בצריכת תרופות אלה.

התחושות והמחשבות האובדניות עלולים לנבוע מתופעות של דאגנות וחוסר שקט מוטורי הידוע כ- akathisia. לעתים מטופל עם תסמונת דו-קוטבית (מאניה-דפרסיה) חבויה המשתמש בנוגד-דיכאון עלול לפתח ריאקציה של רוגז שגעוני, על ידי שדרגת האנרגיה שלהם עולה ויכולתם לפעול מופיעה אם כן עוד לפני שמצב רוחם משתפר. הסכנה רבה ביותר בשבועות הראשונים לטיפול בנוגדי הזיכרון.
אם המטופל מתחיל לחוות מחשבות התאבדות אחרי חודשים רבים שלך טיפול בנוגד הזיכרון, כנראה שאין להטיל את האשם בתרופה, כי אם במחלת הנפש הרלבנטית. חשוב אם כך למנוע מצבים אלה על ידי פיקוח וניטור צמוד מצד הרופא המטפל. יש להזהיר את המטופל שמייד עם הופעת תחושות או הרגשה לא טובה עליהם להיוועץ ברופאם, בייחוד אם החליפו תרופה או שינו את המינון לאחרונה.

הערכת הסיכון של שימוש בנוגדי-דיכאון בילדים: אלה הסבורים שצריכת נוגדי-דיכאון על ידי ילדים נעשית באופן מוגזם, מוצאים סימוכים לטענתם בפרסומים מהעת האחרונה. הטענה העיקרית כנגד השימוש הרווח בתרופות אלה מתבסס על התחושה שאין אנו יודעים מספיק על ההשפעות ארוכות הטווח של נוגדי-דיכאון על התפתחות הנער או השפעתם על מוחו המתפתח. כיום רק פרוזאק מאושר על ידי ה-FDA לטיפול בדיכאון חריף בצעירים מתחת גיל 18 שנה, ובבריטניה אף הקדימו את הממסד הרפואי האמריקני בנושא זה. בדצמבר 2003 יצא Gordon Duff יו"ר הועדה לבטיחותן של התרופות בבריטניה, בהצעה להימנע משימוש כמעט גורף ברוב התרופות ממשפחת SSRI במקרים של מפגעי דיכאון בילדים ומתבגרים מתחת לגיל 18 שנה. רק פרוזאק לא נכללה בהנחיה בריטית זו, שכן מאזן יתרונותיה גדול ממחדליה.
אך גם לגבי פרוזאק מציין הדו"ח הבריטי שרק ב-10% מהנערים המטופלים בתרופה זו, נמצא שיפור משמעותי במצבם. אזהרות ומגבלות אלה מתחילים אמנם להשפיע על מרשם נוגדי-דיכאון לילדים שפרח בשנות ה-90, באופן שכיום ניכרת דעיכה משמעותית במרשמי תרופות אלה. יש המעריכים שעתה רופאים רושמים רק כשליש ממרשמי נוגדי הדיכאון, ומפנים יותר צעירים עם חשד לדיכאון לטיפול פסיכיאטרי שמרני יותר. ההערכה היא שבעתיד הטיפול ב-SSRI ייעשה בעיקר בילדים ומתבגרים עם דיכאון עיקש או עם תסמינים חמורים של דיכאון שלא הגיבו היטב לפסיכותרפיה.

המשמעות המעשית של הממצאים על המחשבות האובדניות בצורכי SSRI עדיין אינה ודאית. שיעור ההתאבדות לאורך החיים של אנשים עם דיכאון חריף הוא כ-15%, ודיכאון יכול להיות קטלני אף בדרכים אחרות. לדוגמה, היסטוריה של דיכאון חריף מכפילה את הסיכון למחלת-לב. הוערך לאחרונה שרק כ-25% מכלל אלה הסובלים מדיכאון משמעותי מקבלים טיפול כלשהו, תרופתי או פסיכותרפי. נמצא כמו כן ששיעור ההתאבדויות בקרב בני-נוער קטן ב-15% בארה"ב בין השנים 1985 עד 1999, בתקופה בה השימוש בנוגדי-דיכאון ממשפחת SSRI באותה קבוצת גיל צעירה עלתה בערך ב-70%. רק 20% מבני הנוער שהתאבדו בתקופה זו צרכו אי-פעם נוגדי דיכאון.
באופן אירוני, תופעת הלוואי המדאיגה ביותר של שימוש ב-SSRI היא החלשה ביצר המיני (ליבידו) והופעת מחשבות על התאבדות, ואלה גם שני התסמינים העיקריים של דיכאון. אירוניה אחרת ניתן למצוא בעובדה שתרופות SSRI החליפו במידה רבה את תרופות נוגדי הדיכאון הטריציקליים, בחלקו כיוון שלא ניתן להשתמש בתרופות SSRI עצמן על מנת להתאבד בנטילת מנת יתר .אחדים יהיו סבורים שתרופות נוגדות דיכאון נמצאות בשימוש רב מדי, ולעומתם אחרים יסברו שאין משתמשים בהן די.

החלטות בדבר מקומן של תרופות SSRI בארסנל הטיפולי בדיכאון הן כיום בעין הסערה בויכוח בין פסיכולוגים שבאופן טבעי לחלוטין יביעו דעה ספקנית על עצם השימוש בתרופות במקום לנקוט בפסיכותרפיה, לבין חברות התרופות המייצגות עניין כלכלי מובהק בתמיכה ב- SSRI. יש גם מומחים מתחום רפואת הנפש, המודאגים שמא הפופולאריות הרבה של תרופות נוגדות-דיכאון מייצגת דעיכה בגישה של ההתבוננות "הפסיכולוגית" על מצוקת המטופל ושדיכאון מטופל ומוסבר באופן מובהק מדי כבעיה ביוכימית של מאזן נירוטרנסמיטורים. אך אין ספק שהמחקר המגוון על הגנטיקה של מצבי דיכאון, הפרמקולוגיה שלהם והבנת התהליכים הנירוכימיים במוח, יסייעו בהמשך הדרך בשיפור התרופות הקיימות תוך הבנה ושיפוט טובים יותר של היתרונות והסיכונים בפעולתם של נוגדי-דיכאון.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע