12383 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: האם יש בשורה לסובלים מאוסטאופורוזיס בטיפול החדשני ב- Strontium Ranelate
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

Strontium Ranelate
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

תופעת האוסטאופורוזיס מוכרת כבר מאות שנים מתיאורים בספרות, והיכולת לטפל בה הייתה מוגבלת לאורך הדורות. ההתעוררות המרשימה בתחום האופציות התרופתיות לתופעת דלדול העצם חלה באופן מרשים מתחילת שנות ה-90, עם הופעתן של מספר תרופות חדשות לטיפול ומניעה של אוסטאופורוזיס. במהלך השנה האחרונה הקדשנו שתי כתבות במסגרת זו לחידושים בטיפול במחלת עצם זו המזוהה בעיקר עם הגיל המתקדם בנשים, אם כי גם בגברים במידה מופחתת. שבירוּת או פריכוּת העצם נובעת מהתהליך המתמשך של עיצוב והתחדשות העצם (remodeling), כאשר תהליכי ספיגה והרס של תאי-עצם (תהליכים אוֹסְטֵאוֹקְלַסְטיים) נמרצים יותר מתאי בנייה ויצירת עצם חדשה (תהליכים אוסטאובּלסטיים).
רוב התרופות של הדור האחרון פועלות דווקא למניעת תהליך דלדול ו"ספיגת" העצם, ונזכיר בקצרה את הביפוספונטים כמו דידרונל או פוסלן היעילה להאטת איבוד עצם, על ידי קישור לגבישי הידרוקסי-אפטיט בעצם ועיכוב תהליכי עיכול העצם על ידי התאים האוסטאוקלסטים. בעשור האחרון נכנסו לשימוש ביפוספונטים של "הדור השני" כגון alendronate (המשווקת כ-Fosamax) ו-riserdronate שם מותג (Actonel), העוזרות להפחתת הופעת שברים בחוליות עמוד השדרה, או בגפיים. משפחת תרופות אחרת למניעת אוסטאופורוזיס פועלות ברמת הקולטנים לאסטרוגנים ונציגתה הבולטת היא התרופה Raloxifen (הידועה כ-Evista).

משפחת התרופות האחרונה המוגדרת כ-SERM או selective estrogen receptor modulators , מספקת לעצם פעולה אסטרוגנית חיובית ללא גרימת תופעות לוואי בלתי רצויות כהגברת הסיכון לסרטן השד או סרטן רירית הרחם, הנובעות בדרך כלל מטיפול אסטרוגני. יש הממליצים על טיפול בהורמון קלציטונין בעיקר לשיכוך כאבים הנובעים משברי חוליות, ויש אף המטפלים להפחתת הסיכון להופעת שברים ב-PTH או ההורמון הפָרָה-טירואידי.

רוב התרופות שהוזכרו, מפחיתות את קצב ספיגת העצם וממעיטות את רמת השברים בשיעור של 30 עד 50%. אך תרופות נוגדות ספיגת-עצם, אינן מגדילות באופן ישיר את מסת העצם או צפיפותו, אם כי מתרחש תהליך מִשני המגביר את המינרליזציה של העצם. לכן יש סקרנות ותחושה אופטימית עם הופעתה בשנת 2003 של האחרונה בסדרת התרופות לטיפול באוסטאופורוזיס-סְטרוֹנְציוּם רַנֵלָאט. תרכובת זו בנוייה משני אטומים של סטרונציום הקשורים לחומצה רַנֵאלִית, ומספר עובדות מרתקות מייחדות את סגולותיה כתרופה, בעיקר בשל ההיסטוריה המעניינת של היסוד הכימי סטרונציום שסימוּנוֹ Sr. יסוד דו-ערכי זה התגלה באופן מקורי בסוף המאה ה-18 במכרות עופרת ליד הכפר Strontian שבסקוטלד, ומכאן שמו. יסוד זה נמצא במים ובמזון ובריכוזים זעירים הוא מפוזר בשלד גופנו. הספיגה של סטרונציום מהמזון מעטה ביותר, והמעט שנספג שוקע ונמצא ברובו ברקמות בהן מתרחשים תהליכי הסתיידות (calcification) ויצירת עצם, שם מתרבּץ יסוד זה על פני השטח החיצוני של רקמת העצם. בגלל תכונה של היסוד סטרונציום להיספח אל פני העצם, הוא היה פופולארי כבר בשנות ה-50 להערכת וניטור של אוסטאופורוזיס.

לאחרונה, האיזוטופ הרדיואקטיבי strontium-89 היה בשימוש למיפוי של מפגעי עצם מכאיבים הקשורים לגרורות סרטניות לעצם. אך סטרונציום כשלעצמו נשלל כבר בתחילת שנות ה-50 כטיפול באוסטאופורוזיס, כיוון שייחסו לו פגיעה בתהליך המינרליזציה של העצם וכן מפני שנמצא שהוא מעכב את סינטיזת הצורה הפעילה של ויטמין D, קלציטריול, הידועה גם כ- 1,25 dihydroxy vitamin D. אך חמישים שנה מאוחר יותר חלה התעוררות מחודשת בנגזרת strontium ranelate, ומסתבר שתרופה זו מבצעת פעולה כפולה בכך שהיא מעודדת יצירת עצם אך גם מפחיתה את תהליכי ספיגת העצם.

בסוף שנות ה-90 כבר הוכחה יעילות סטרונציום רנלאט בניסויים בעכברים,חולדות וקופים. משכנעים במיוחד היו הניסויים בחולדות שהסירו מהן את השחלות, ובכך פגעו באספקת האסטרוגן בחולדות אלה, וגרמו בהן לדלדול מוגבר של העצם. מתן פומי של תרכובת סטרונציום האחרונה לחולדות אלה שפרה בהרבה את מדדי צפיפות העצם, למרות החסר האסטרוגני.

אך החל משנת 2001 החלו מתפרסמים ממצאים חיוביים על השפעת strontium ranelate בטיפול גם בבני-אדם, כאשר המחקר הגדול ביותר פורסם בינואר 2004 ב-New England Journal of Medicine, והוא מסכם ממצאים ב-1,649 נשים בגיל המעבר המאובחנות עם אוסטאופורוזיס ועם חולייה שבורה אחת לפחות בעמוד השדרה. מחקר רב-לאומי זה נערך במקביל בתשע מדינות אירופיות וכן באוסטרליה וארה"ב. מחצית מנשים אלה טופלו משך 3 שנים בנטילת טבליות של סטרונציום רנלאט (2 גרם ליום), ומחציתן טופלו באינבו (פלציבו). כל הנשים שהשתתפו במחקר זה קבלו משך כל הניסוי טיפול משלים בסידן ובוויטמין D.
תוצאות המחקר היו מעודדות: התרחשות שברי חוליות חדשים בנשים שטופלו בסטרונציום רנלאט הייתה נמוכה באופן משמעותי בהשוואה לקבוצת הבקרה, כאשר הסיכון לשברי חוליות פחת לאחר 12 חודשי טיפול ב-49%, ובסיכום כל 36 חודשי הטיפול ירד סיכון זה ב-41%. בנוסף לכך, הגבירה תרופה זו את תהליכי בניית העצם בנשים אוסטאופורוטיות אלה, כפי שהוערך על ידי מדידת צפיפות החומר המינראלי בעצם, בשיעור של 14.5% בחוליות המותן של עמוד השדרה (lumbar spine), וב-8.3% באזור צוואר הירך (hip).שיפור זה באחוזי הצפיפות החומר מינראלי בעמוד השדרה המותני טוב יותר ממה שהושג בטיפולים בתרופות אחרות בנשים עם מאפייני גיל ואוסטאופורוזיס דומים: טיפול בהורמון פרה-תירואידי (PTH) הביא להגדלת הצפיפות המינראלית ב-9.0%, טיפול ב-risedronate שיפר את הצפיפות ב-5.9%, alendronate הביא לשיפור של 6.2%, והשפעת raloxifene הייתה 2.6% בלבד. לא היו כל הבדל בתופעות הלוואי כתוצאה מהטיפול בתרופה החדשה בהשוואה לקבוצת הבקרה, מלבד נטייה קלה לשלשולים עליה התלוננו המטופלים בסטרונציום רנלאט.

מספר מסקנות בולטות אך גם מסקרנות נובעות מהמחקר הגדול האחרון. מסתבר שההשפעה הנמרצת ביותר של סטרונציום רנלאט הן בהחלשת תהליכי הספיגה בנשים המטופלות וגם בהגברת תהליכי בניית העצם, ניכרה ב-6 החודשים הראשונים של הטיפול, והיא הלכה והפכה מתונה יותר בהמשכו. אך מה שמדרבן עוד יותר לנסות ולהבין את מנגנון הפעולה של סטרונציום רנלאט, הוא הממצא שההשפעה המעכבת על ספיגת העצם אינה פועלת במקביל ובחפיפה לפעולה המדרבנת על בניית העצם. אם כי אין בשלב זה ידיעה ברורה איך פועלת תרופת הסטרונציום האחרונה, יש המצביעים על כך שתרופה זו מפעילה את קולטנים הרגישים לריכוזי סידן בגוף, הידועים כ-calcium sensing receptors.
קולטנים אלה שהחלו מכירים אותם רק בסוף שנות ה-90, בעיקר אלה ביותרת בלוטת התריס (parathyroid), אמורים ל"חוש" בשינויים ברמת הסידן בדם, ועל פי שינויים אלה, בלוטה זו מווסתת את הפרשת ההורמון PTH המשפיע על רמות הסידן בדם. בכליות לעומת זאת, אחראים הקולטנים "החשים" בסידן, על וויסות הפרשת הסידן בשתן. גם ברקמות אחרות כגון במעיים, בשלייה, במוח וכמובן בעצם, מוצאים את הקולטנים האלה, ורמת הסידן באותן רקמות, חיונית בוויסות של מחזור התא וחלוקת התא, התרבות והתמיינות (דיפרנציאציה) של התאים.
רבים מהנשים המגיעות לנקודת האמצע של החיים, מתחילות להתמודד את תופעת האוסטאופורוזיס, אך גם גברים סובלים ממפגעי ספיגת העצם המוגברים, אם כי באחוזים נמוכים יותר. ומעבר לסבל הגופני שנובע מהיחלשות העצם, מתווסף גם הפן הנפשי שבתחושה המחלחלת לבני 50 פלוס, החרדים מפני תופעות הזִקנה "המקדימות להופיע". המאמץ הנמרץ של העוסקים במחקר האנדוקריני-מטבולי של העצם, כבר הוליד מספר תרופות עם יעילות מוכחת להקלה במפגעי האוסטאופורוזיס, ונראה שסטרונציום רנלאט היא תוספת מבורכת אחרונה לרשימת תרופות זו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע