12384 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: צל כבד מעיב על המשך הטיפול ההורמונאלי המשלים בנשים בגיל המעבר
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כבר לפני 70 שנה, מאז אמצע שנות ה-30, החל הטיפול fהמשלים בהורמונים אסטרוגנים בנשים שחדל-אורחן, בהגיען לתחום "גיל המעבר". ואמנם עשרות שנים מאז נכנס ללקסיקון הרפואי המושג Hormone replacement therapy ולהלן HRT, הוא הפך להיות בן-לוויה נאמן של מאות מיליוני נשים בעולם במרוצת השנים, שהרי יתרונותיו מיידיים ואינם ניתנים לערעור בתחום הקלת חלק מהתסמינים מנת חלקן של מרב הנשים "לפתע, באמצע החיים". וכיוון שבתחום אותו גיל, והוא שונה לגבי נשים שונות, מידלדל מאזן האסטרוגנים גוף, הייתה זו גישה הגיונית לנסות ולהשלים את החסר בנטילת טבלית אסטרוגן. בגיל זה חלים שינויים פיסיולוגיים בולטים בגוף האישה: בלוטת יותרת המוח (בלוטת ההיפופיזה) מפרישה כידוע בין היתר את ההורמון LH (המביא ללוטאיניזציה) ואת ה-FSH ההורמון מגרה הזקיק, אך השחלות בגיל האמור מגיבות באופן ההולך ופוחת לשני הורמונים אלה, ומפרישות בהתאם כמויות מתמעטות של אסטרוגן ושל פרוגסטרון.
העיקרון של צריכת אסטרוגן הוא להשיב את רמתו לרמה שהייתה מקובלת לפני חדלון הווסת, ומטרותיו המקוריות היו בעיקרן שלוש:

א. מניעת הידלדלות העצם (אוסטאופורוזיס) העלולה להתפתח לשברים בעצמות בעיקר בעמוד השדרה, בירך ובשורש כף-היד.
ב. הפחתת תסמינים אופייניים לתקופה שלאחר חדלון הווסת כגון גלי-חום הפוקדים עד 75% מהנשים בגיל זה, הזעה מוגברת נדודי שינה ועצבנות-יתר. תסמינים רגשיים ונפשיים העלולים להתפתח באופן ראשוני או משני קשורים לבעיות בנקיטת שתן ולעתים בשליטה על השלפוחית, דלקות בדרכי השתן או בנרתיק כתוצאה מיובש בנרתיק המרתיע מפני קיום יחסי מין.
ג. מניעת טרשת עורקים והתפתחות מחלת עורקים כליליים.

במרוצת השנים חלו שינויים בסוג האסטרוגן שניתן בטיפול המשלים שכן יש אסטרוגן סינטתי המיוצר במעבדה ויש אסטרוגן טבעי המופק מבעלי-חיים כסוסים, וזה הסינטתי פעיל עשרות-מונים בהשוואה לטבעי. אך בדרך כלל די במינון נמוך של האסטרוגן הטבעי להקל על תופעת גלי החום ולמנוע אוסטאופורוזיס, ואם משתמשים בהורמון הסינטתי יש להיזהר ממינון יתר שעלול לגרום לתופעות כמיגרנה ואחרות. וגורם חשוב נוסף: לאחר שנוכחו לדעת שנשים המשתמשות באסטרוגן בלבד, לקו בסרטן רירית הרחם (אנדומטריום) פי-4 יותר מתחלואה זו בנשים שאינם נוטלות אסטרוגנים, הוחלט באמצע שנות ה-80 להוסיף לטבלית גם פרוגסטרון דוגמת פרוגסטין כמו בתכשיר המוכר והפופולארי Prempro. ההשפעה המקלה של הטיפול ההורמונאלי המשלים באה לביטוי במרוצת עשרות שנים בעיקר בסקרי Cochrane הידועים, בהם תוּעדה תחושת ההקלה בתסמינים כגון גלי-החום הקשורים לתופעה של כיווץ כלי-הדם ההיקפיים (vasomotor), וכן ההשפעה החיובית במדד האוסטאופורוזיס.
ואין מדד יעיל יותר לבחון יעילות של תרופה מאשר הפופולאריות שלה בקרב ציבור הנשים: בשנת 2000, בערך 46 מיליון נשים אמריקאיות או 38% מכלל הנשים בגיל חדלון הווסת בארה"ב הסתייעו ב-HRT, ואם ניקח בחשבון שתסמיני גיל המעבר תוקפים בערך 75% מהנשים, מתקבל שכמחצית מהנשים האמריקאיות הסובלות מתסמינים אלה מנסות למצוא סעד בטיפול ההורמונאלי המשלים.
גם בבריטניה הנתונים מרשימים: סקר שפורסם ב-2002 מצא ש-60% מהנשים האנגליות בגיל שבין 51 ו-57 שנה נזקקו ל-HRT כאשר 45% מתוכן החלו בו כבר בגיל 50 שנה.

אך בשנת 2002 נפל דבר בתחום הטיפול ההורמונאלי החלופי. ניסוי רחב היקף שהיה ידוע כ-WHI או Women`s Health Initiative בו נכללו מעל 16 אלף נשים, שהיה אמור לעקוב במשך 8.5 שנים אחר מדדים רפואיים מגוונים בנשים הצורכות במשולב אסטרוגן ופרוגסטין, הופסק לאחר 5.2 שנים מתחילתו, כיון שהתברר שצריכת ההורמונים המשולבים הביאה לעליה של 26% בסיכוי ללקות בסרטן שד ממאיר.
יחד עם נתון זה הסתבר שהטיפול ההורמונאלי הזה העלה את הסיכון למחלת לב כלילית ב-29%, הסיכון ללקות בשבץ מוחי עלה ב-41%, והסיכון בהתרחשות תסחיף ריאתי (pulmonary embolism) עלה פי 2.13 (!). אמנם כן, היו מספר מדדים שהשתפרו, כדוגמת ירידה של 37% באירועים של סרטן המעי הגס והפחתה של 34% באירועים של שבר צוואר הירך (hip fracture). לעומת זה לא הופסק המשך הניסוי הרב-שנתי במסגרת WHI בכל אותן נשים שעברו בעבר כריתת רחם ובהן נוסה טיפול באסטרוגן בלבד. אמנם עדויות מניסויים מוקדמים הראו שטיפול באסטרוגן בלבד אכן משפר את תפקוד המערכת הקרדיו-וסקולארית ומפחית את התחלואה בכלי הדם הכליליים, אך כאמור רוב הנשים צורכות כמעט 20 שנה את המשלב אסטרוגן-פרוגסטין כדי להפחית את הופעת סרטן רירית הרחם.
הסיבה לתרומה השלילית של פרוגסטין בהגדלת תחלואת הלב כבר בשנת הטיפולים הראשונה נעוצה בהשפעת פרוגסטין הן בהגברת קרישת הדם והן בהגברת תהליכי דלקת המזוהים היום עם הגברת הסיכון לטרשת עורקים. כיון ש-HRT היה אחד הטיפולים הכל-כך מקובלים על רופאים ועל נשים בגיל הרלבנטי משך עשרות שנים, ואחוז כה גבוה של נשים ראו בו "ידיד" של ממש המקל על מצוקות גוף ונפש, נקל לשער את תחושת ההפתעה, האכזבה וההתלבטות "מה הלאה", בתחום הזה.

צריך להדגיש שכל ממצאי הביניים של מחקר WHI שהופסק, מבוטאים במושגים של סיכון יחסי
(relative risk), אך כאשר מתרגמים את התוצאות למציאות, יש לבטא תוצאות אלה במונחים של סיכון מוחלט (absolute risk). וכאשר אמנם נוהגים כך מסתבר שהסיכון המוחשי לכל אישה הצורכת אסטרוגן בתוספת פרוגסטין הוא קטן ביותר: המשמעות המעשית היא שעל כל עשרת-אלפים נשים הצורכת טיפול הורמונאלי משולב זה לשנה אחת יתווספו עוד 7 אירועי לב כליליים , עוד 8 מקרים של סרטן שד פולשני, עוד 8 מקרים של שבץ מוחי וכן יתווספו עוד 8 מקרים של תסחיף ריאתי.
בצד החיובי, מספר מקרי סרטן המעי הגס יתמעט ב-6 מקרים, וכמו כן יהיו פחות 5 אירועים של שבר צוואר הירך, כל זאת על בסיס של 10 אלפי נשים משתמשות, בשנה אחת. יחד עם זאת, כיון שנשים משתמשות בטיפול ההורמונאלי שנים אחדות, לעתים אף למעלה מ-10 שנים, יהיה ראוי לציין שבניסוי WHI במהלך 5.2 שנים עד להפסקתו, נספרו 155 אירועים לא-רצויים כמפורט למעלה לכל 10 אלפי משתתפות בניסוי, או כ-1.5 מקרים לכל 100 נשים. עדיין סיכון לא גדול, אך בהחלט משמעותי בייחוד אם זוכרים שאישה בריאה בת 50 מעדיפה טיפול שישפר את הרגשתה ויבטל את גלי החום, ויצמצם את תהליך שחיקת עצמותיה, ובפירוש לא תַשׂוּשׂ להתמסר לטיפול אם זה יוסיף (אף כי באחוז קטן) לסיכוייה ללקות בסרטן השד או שירֵע את מצב ליבה, ויגביר הסיכון לשבץ או לתסחיף ריאתי.

קיים ביטוי לטיני שהוא נר לרגליה של הרפואה והעוסקים בה מאז ומתמיד, Primum non nocere, או בתרגום חופשי "בראש ובראשונה לא לגרום נזק" והכוונה כמובן לפגיעה גופנית. לא יעלה על הדעת מהבחינה רפואית-מוסרית, טיפול ממושך-כמעט כרוני שייטיב עם הנשים במדדים מסוימים חשובים ככל שיהיו, כמו חוזק העצם והתפקוד היומיומי, וברקע יגברו סיכוייהן בעקבות אותו טיפול לחלות במחלות משמעותיות כסרטן השד ומחלות כלי-דם ולב.

כעת, כשמתברר שאין להתייחס ל-HRT כשיקוי קסם ומתגלות גם השפעותיו השליליות, תחום זה של הרפואה כמִרקחה. המחקר הרפואי, ובכך גדולתו, לא מותיר קצוות בלתי-קשורים, וכעת מנסים להבין כיצד ייתכן שמחקרים של קבוצות רפואיות בעלות מוניטין שהתפרסמו באמצע שנות ה-90, הגיעו למסקנה הפוכה, דהיינו שיש ב-HRT להגן על המערכת הקרדיו-וסקולארית, לצמצם את התהליך יצירת טרשת העורקים ולהפחית את אירועי הלב. זהו תהליך מרתק של בחינה עצמית, שהוא כה חיוני למחקר הרפואי בכללותו. שהרי הבנת מסקנת "מוטעות" בתחום רפואי אחד, יסייעו למנוע אותן בתחומים רפואיים אחרים. וכך למשל מתנהלים כעת מעל דפי כתבי העת הרפואיים ויכוחים ענייניים על אופי מדגמי הנשים במחקרים השונים, וההבדלים בגיל הנשים הנבחנות, והסוג המסוים של האסטרוגנים שנוסו והמינון שלהם, וכך הלאה. זהו ויכוח ורב-שיח מרתק ביותר ואולי נביא כאן מספר דוגמאות לנושאים העולים בו לדיון.

א. גיל הנשים: אחד הטיעונים שעלו היה שגיל הנשים הממוצע בתחילת הניסוי WHI שהופסק טרם-עת בשל ממצאי הביניים "המרשיעים" היה 64 שנה, כאשר רוב הנשים שנכללו בו לא נטלו טיפול HRT בחדול וִסתן, ועם תחילת התסמינים הנלווים. יש להניח שבגיל מתקדם יחסית של 64 שנה, הן כבר נושאות בחובן מפגעים קרדיו-וסקולאריים קיימים, שאין בכוח הטיפול ההורמונאלי לשפר. לעומת זאת מחקר האחיות המפורסם, Nurses’s Health Study, עליו התבססו המסקנות האופטימיות על השפעה חיובית של HRT על מחלות לב וטרשת עורקים, החל בשנת 1976 ונמשך למעשה עד 1992, ובמהלכו נסקרו באופן תקופתי 121,700 אחיות מוסמכות, שבשנת תחילת המחקר היו בנות 30 שנה עד 55 שנה. הגיל הממוצע של הנשים שהחלו ליטול הורמונים חלופיים במחקר האחיות היה נמוך בכ-10 שנים מזה של הנשים במחקר WHI ויש התולים בכך את הסיבה שבמחקר האחיות שסוכם לפני כעשר שנים, הגיעו למסקנה שההורמונים הפחיתו את הסיכון למחלות עורקים כליליים ב-31% בממוצע.

ב. רמת ההשכלה והמוּדעוּת של הנשים לשמירת בריאותן: יש הטוענים שאחיות מוסמכות המצויות בעשייה הרפואית ודאי מכירות היטב את ההמלצות לאורח חיים בריא מבחינת "עשי ואל-תעשי" בתחום התזונה, הפעילות הגופנית, ואף נטילת ויטמינים ותוספי מזון אחרים. לעומתם הנשים במחקר WHI נבחרו באקראי באוכלוסיה הכללית, ויש להניח שידיעתן והקפדתן על נושאים "מקדמי בריאות" פחותה מזו של האחיות, ובכך יש אולי לתלות את חלק מהסיבות לממצאים בריאותיים יותר חמורים במדדים וסקולאריים.

ג. מחקר האחיות החל כאמור בשנת 1976 כמעט 10 שנים לפני שהחלו בטיפול המשולב בו הוסיפו פרוגסטין לאסטרוגן. נובע מכך שבתקופה משמעותית של מחקר האחיות השימוש ההורמונאלי לא כלל פרוגסטין, שאת השפעתו המעודדת קרישיות ותהליכי דלקת שאינם מיטיבים עם כלי הדם כבר הזכרנו.

ועוד נקודה חשובה אחת הראויה לאִזכור: סוגי ההורמונים והמינון שלהם. גלולת Prempro הפופולארית בארה"ב, תוצרת חברת Wyeth, מכילה אסטרוגן המופק מסוסים
(0.625 מיליגרם) וכן פרוגסטין שהוא למעשה medroxyprogesterone acetate במינון של 2.5 מיליגרם, ושני אלה נלקחים בטבלית אחת ליום.
יש כמובן סוגי אסטרוגן ופרוגסטרון שונים וכמובן מינונים שונים. לדוגמא, בשנת 2001 התפרסם בכתב העת החשוב Fertility & Sterility סיכום מחקר בו נבחנה השפעת שני ההורמונים האמורים במינונים יותר נמוכים: האסטרוגן ניתן במינון יומי של 0.45 מיליגרם, והפרוגסטין הופחת ל-1.5 מיליגרם ליום, כאשר נמצא בתום שנה מטיפול הורמונאלי "מצומצם" זה שהוא הביא לשיפור בפרופיל השומנים בדם, ואף הפחית מדדי קרישה. אגב, אחד הנתונים המעניינים שבלטו בניסוי WHI שהופסק בחטף בשל הרעת מדדי אירועי הלב, היה שהטיפול הההורמונאלי בגלולת ה-Prempro, הֵיה בעל השפעה מורכבת על פרופיל שומני הדם: שנה לאחר תחילת הטיפול המשולב ירדה רמת הכולסטרול הכללית בדם ב-5.4%, שכללה הפחתה של 12.7% ב-LDL-כולסטרול "הרע", והגברה של 7.3% ברמת ה-HDL-כולסטרול "הטוב". אלה אמנם לכאורה נתונים מעודדים "הטובים ללב", אך במקביל גרם הטיפול ההורמונאלי להעלאה ברמת הטריגליצרידים בדם בשיעור של 6.9%, ונתון זה דווקא אינו רצוי לבריאות הלב.

וכיון שכבר הזכרנו גרסאות שונות של האסטרוגן הנכלל במסגרת הטיפול ב-HRT, ראוי להביא כאן תוצאות מחקר עדכני ביותר שהתפרסם בחוברת ה-7 באוגוסט 2003 של New England Journal of Medicine.
12 קבוצות מחקר מהמרכזים הרפואיים היוקרתיים ביותר בארה"ב חברו יחד לברר את השפעת HRT על תהליכי טרשת העורקים הכליליים בנשים המטופלות. הנקודה המקורית בגישת פרויקט מחקרי זה, הוא שבמקום להשתמש באסטרוגן "זר" (אקסוגני) המופק באופן מסחרי מסוסים
(equine), הוחלט לבחון אסטרוגן הטבעי-אנדוגני, המיוצר בגוף האישה והידוע כ-17-בתא-אסטרדיול. מחקר זה נמשך 3.5 שנים ובפרק זמן זה היו במעקב 226 נשים בגיל הממוצע של 63.5 שנה, ומסקנותיו אף הן היו "מאכזבות": גם הטיפול באסטרוגן "הטבעי" במשולב עם פרוגסטין לא הביא לשינוי משמעותי בתהליכי טרשת העורקים הכליליים בנשים אלה, ולא שיפר את תהליך הֵיצרותם (stenosis). אך מסקנה נלווית של מחקר זה כמו של מחקרים אחרים באותו תחום הייתה שאם אמנם יש השפעה חיובית לטיפול הורמונאלי חלופי היא באה לביטוי אצל אותן נשים שהחלו בו מוקדם ככל האפשר, וסמוך מאוד למועד הפסקת הווסת והופעת התסמינים המטרידים. נמשיך ונדון בהיבטים נוספים של HRT במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע