12383 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על תרופה חדשה לטיפול בגנחת (אסתמה): Omalizumab (שם מותג Xolair)
מאת: פרופ` בן-עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ביוני 2003 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) את התרופה החדשה Omalizumab תוצרת ענק הביוטכנולוגיה Genentech, לטיפול בחולי אסתמה אלרגית מורכבים בהם תסמונות המחלה אינן נשלטות היטב בשאיפת קורטיקוסטרואידים. התרופה היא למעשה נוגדן חד-שבטי (מונוקלונלי) הנקשר ומנטרל את אחד התווכים העיקריים בריאקציה האלרגית-מוליקולת IgE (אימונוגלובולין E).

במהלך עשרות השנים האחרונות מצבים אלרגיים כמו גנחת הסימפונות (אסתמה), דלקת האף האלרגית (rhinitis) או דלקת השחת (hay fever) עלו מאוד בשכיחותם בעיקר במדינות המתועשות בהן מוערך ש-10-40% באוכלוסייה מושפעים מהם, ומוכרת היטב השפעתם השלילית על איכות החיים. ההערכה היא שבעולם יש כ-300 מיליון חולי אסתמה, המהווים כ-5% מהאוכלוסייה העולמית. גנחת אלרגית מושרית על ידי תגובה אלרגית לאלרגנים שונים כגון קרדית האבק, אבקות צמחים ואף שיער וקשקשת של חיות מחמד, והיא מאופיינת על ידי תהליך דלקת וכיווץ דרכי האוויר המתבטאים בשיעול, נשימה כבדה וקולנית (wheezing) או קוצר נשימה. מקובל היום שהטיפול בחולים מתונים וקשים יותר בגנחת הוא בדיכוי לטווח ארוך של תהליכי הדלקת וכיווץ דרכי האוויר בריאה, על ידי שאיפת קורטיקוסטרואידים או מרחיבי דרכי הנשימה למיניהם הפועלים לטווח ארוך או לטווח קצר כגון בריקלין או ונטולין המפעילים קולטנים ביתא-אדרנרגיים, וכן חוסמי קולטנים להיסטמין, תאופילין, וחוסמי קולטנים ללאוקוטריאנים. למרות שטיפולים אלה בדרך כלל יעילים, יש עדיין חולי אסתמה לא מעטים בהם לא מושג שיפור מוחלט של תסמיני ההתקף האלרגי.

הבה נסקור בקצרה את מנגנון התגובה האלרגית: אלרגיה מוגדרת כתגובה של רגישות-יתר מיידית של מערכת החיסון לגירוי חיצוני של אלרגן שהוא הגורם המחולל אלרגיה. תגובה זו שעלולה להתחולל תוך דקות אחדות תתבטא בהתרחבות כלי-דם, והתכווצות של שריר חלק באזור הנחשף לאלרגן. כצפוי, הרקמות החשופות בגוף, העלולות לבוא במגע עם האלרגן כמו העור, מערכת העיכול וכמובן מערכת הנשימה, אלה המערכות בהן תבוא לביטוי התגובה האלרגית. האלרגן יכול להיות חלבון אנטיגני או חומר כימי אליהם אנו נחשפים. בטבע נמצאים לעתים אלרגנים בארס חרקים, במזון, בתרופות שונות, וכן באבק ביתי, באבקות צמחים בעונות הפריחה, ואף בקשקשת בעלי-חיים ביתיים. רוב האלרגנים הם חומרים בעלי משקל מולקולרי קטן, בעלי דרגת מסיסות גבוהה וכן בעלי תכולה גבוהה של פחמימות או סוכרים. אלרגנים שונים מהווים לעתים בעצמם אנזימים המחוללים ריאקציה ביולוגית בגוף.

באלה מאיתנו הידועים כסובלים מאלרגייה, מגרים האלרגנים תת קבוצה של לימפוציטים מסוג T, הידועים כ-Th2, או T helper 2, המגיבים בהפרשת חומרים הידועים כאינטרלויקינים או גם ציטוקינים שונים (כגוןIL-4 , IL-9 ו- IL-13) שחשיבותם בהתפתחות התגובה האלרגית. בני אדם בריאים הבאים במגע עם אותם אלרגנים, מגיבים בהופעת תאי Th1, המפרישים ציטוקינים שונים כמו IL-2 או IL-6 שאינם מעודדים תגובה אלרגית. הבדל נוסף המציין אנשים בריאים מאלה הסובלים מאלרגיה הוא בתת- הקבוצה של נוגדנים הידועה כ-IgE, המסוגלים באופן ספציפי אלרגנים, ונוגדני E אלה נוצרים באנשים אלרגיים ואינם נוצרים באנשים בריאים. התפתחות התגובה האלרגית מותנית בחשיפה קודמת לאלרגן הספציפי, ובאנשים אלרגיים שני האינטרלויקינים IL-4 ו-IL-13, משדרים ללימפוציטים B, שעליהם לייצר IgE ולא נוגדנים אחרים כמו IgG או IgM.

בהמשך התגובה האלרגית נכנסים לתמונה שני סוגי תאים המסייעים לתגובה זו. החשובים בעיקר הם תאי פיטום (mast cells) הממוקמים ליד כלי-דם ברירית (mucose) ברקמות סמוכות לסביבה החיצונית, וכן משתתפים בתגובה האלרגית בזופילים-תאים הנעים בזרם הדם. שני סוגי תאים אלה מכילים על פני הממברנה שלהם מאות אלפי קולטנים (receptors) הקושרים את נוגדני IgE הנוצרים בחשיפה לאלרגן. כשנקשרים מוליקולות IgE אל קולטניהם בשלב הריגוש, והאלרגן נקשר אל נוגדני IgE הספציפיים שלו, מביא הדבר להצלבה (cross-linking) של שני קולטנים סמוכים ל-IgE, והדבר משפיע בהפרשת חומרי תיווך מתאים מגורים אלה. בציטופלסמה של תאי הפיטום והבזופילים ישנם גרגירים רבים (granules), בתוכם נאגרים חומרים ממשתתפים התהליך האלרגי ואלה בעיקרם שלושה סוגי חומרי אגירה.

א. כאלה המצויים בגרנולות באופן קבוע כגון היסטמין והפארין;
ב. אלה הנוצרים בשעת גירוי תאי הפיטום והבזופילים על ידי אנזימים המבקעים פוספוליפידים בממברנות תאים אלה, וחומרי אגירה אלה שומניים בעיקר, כגון פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים.
ג. ציטוקינים וכן כימוקינים-שהן מוליקולות כימוטקטיות דהיינו שיש בהן כדי לגרות ולהביא להסתננות של תאים לאזור. שני סוגי החומרים מתווכים הראשונים המופרשים מהגרנולות של תאי הפיטום והבזופילים השפעתם מיידית תוך דקות אחדות, ואילו הציטוקינים והכימוקינים משפיעים לאחר שעות אחדות, מה שמרמז שלתגובה האלרגית יש שני שלבים: שלב מיידי המתרחש תוך 10-15 דקות מהחשיפה לאלרגן, או שלב דלקתי מאוחר המתרחש מספר שעות לאחר החשיפה. בשלב הדלקתי המאוחר, מסתננים ליפוציטי-T מן הדם כתגובה לגירוי שיוצרים הכימוקינים המופרשים מתאי הפיטום והבזופילים.

לעתים, התגובה האלרגית מתרחשת ברקמות רבות, והיא קיצונית יחסית ומכונה תגובה אנפילקטית, והיא באה לביטוי בתפרחת עורית מפושטת, נפיחות ואדמומיות (כתוצאה מהרחבת כלי דם סמוכים לעור) וגרד עורי, אך לעתים גם קוצר נשימה, ירידה בלחץ הדם עד כדי הפרעות בקצב הלב. חלק מהחומרים המופרשים מתאי הפיטום, כגון היסטמין, לויקוטריאנים ופרוסטגלנדינים יכולים לגרום להתכווצות שריר חלק, מה שגורם באסתמה להיצרות דרכי המשימה. כן יכולים להיגרם הפרשת נוזלים מכלי הדם מה שמביא לבצקת. בתגובה האלרגית המאוחרת מסתננים תאי דם לבנים לאזור בו חל גירוי האלרגן, ובעיקר אחראים תאים מסוג אאוזנופילים, במחלה אלרגית כאסתמה לנזק כרוני, בהפרישם חומרים כימיים הפוגעים ברקמת הריאות. הציטוקין IL-5 הוא המשפיע העיקרי המביא לשגשוג אאוזינופילים מקומיים וכן מרוחקים במח העצם. כמו-כן, גורמים ציטוקינים לשפעול של תאי אנדותל בדופן כלי הדם, ולהיצמדות תאי דם שונים אל האנדותל.

נראה אם כך שהנוגדנים ל-IgE הם מהמחוללים היותר חשובים של התגובה האלרגית, ואם ניתן היה לייצר נוגדנים ספציפיים כנגד מוליקולות IgE הנעות בדם ובכל לנטרלן, ניתן היה להחליש את התגובה האלרגית, שכן פחות מוליקולות IgE היו נקשרות לתאי הריגוש-תאי הפיטום והבזופילים. ההישג של חברת Genentech, שהם יצרו בשיטות הנדסה-גנטית נוגדן ריקומביננטי שמקורו בתאי אדם המגיב עם מוליקולת IgE באתר שלה הנקרא Fc, שדרכו נקשרת מוליקולת IgE אל הקולטן שלה על פני תאי הריגוש. וכך, לא מסוגל נוגדן ה-Omalizumab להיקשר אל מוליקולות IgE כאשר אלו כבר קשורות אל קולטניהן על פני התאים, שהרי אתר הקישור Fc כבר "תפוס", ובכך נמנעת החמרת יתר של הריאקציה האלרגית. אך מסתבר שלנוגדן Omalizumab יתרון כפול: הוא נקשר אל מוליקולות IgE החופשיות בדם ומנטרל אותן, ובמקביל פוחת מספר הקולטנים ל-IgE על פני הבזופילים, כנראה כתוצאה מהיזון חוזר המתרחש, לפיו כאשר מספר מוליקולות IgE חופשיות בדם קטֵן, כן מתמעט מספר אתרי הקישור שלהן על פני תאי המטרה.

הניסויים הקליניים לפני שניתן לתרופה אישור ה-FDA, נתנו תוצאות מרשימות. בשמונה ניסויים בלתי-תלויים נבחנה ב-2,037 חולי אסתמה בטווח הגילים 12 עד 76 שנה, כולם בדרגת מחלה עיקשת ממוצעת עד קשה, ותסמיני מחלה שהיו מטופלים באופן שיגרתי בעזרת שאיפת קורטיקוסטרואידים או מפעילי קולטנים ביתא אדרנרגיים דוגמת ונטולין. החולים טופלו משך 16 שבועות עם Omalizumab או אינבו (פלצבו) בהזרקות תת-עוריות, ולאחר מכן הפחיתו בהם למשך 12 שבועות את שאיפת הקורטיקו- סטרואידים. תוצאות ניסויים אלה הצביעו על ירידה משמעותית של כ-54% בכמות התקפים אסתמטיים וחומרתם במטופלי Omalizumab. רמת IgE חופשי בפלסמה פחתה במטופלים בנוגדן ל-IgE בשיעור של 98-99%.

אסתמה היא המחלה הכרונית השכיחה ביותר בין ילדים. בחמש השנים האחרונות כאשר התחזקה ההכרה במאפיין של מפגע דלקתי כרוני במחלה זו, החל מפנה בגישה הטיפולית מטיפול מרחיב דרכי ריאה כפתרון דחוף לטווח קצר בעת התקפי קוצר הנשימה, לאסטרטגיות טיפול מניעתיות יותר מה שהגביר את השימוש בשאיפת קורטיקו-סטרואידים, מפעילי קולטנים ביתא-אנדרנרגיים לטווח ארוך, ותרופות נוגדות-לויקוטריאנים. בשנת 2002 הוערך שוק התרופות לטיפול באסתמה בארה"ב בלבד ב-7 מיליארדי דולארים, כאשר 80% מתוך סכום זה הוקדש לתרופות פרופילקטיות לטווח ארוך. כיום עדיין מוביל בשוק התרופות לאסתמה חומר שאיפה Advair שיש בו שילוב של הקורטיקו-סטרואיד fluticasone וכן salmeterol המפעיל לטווח ארוך של הקולטן הביתא-אדרנרגי. Advair זכה להצלחה מרשימה שבו הוא מקנה בשאיפה יתרון כפול של חומר נוגד דלקת וכן מרחיב דרכי נשימה. תרופה אחרת התופסת נתח שוק ניכר Singulair של חברת Merck, הפועלת כנוגד לויקוטריאנים, והצלחתה בהיותה התרופה הלא-סטרואידית הראשונה לפיקוח על מחלת אסתמה בנטילה פומית חד-יומית.

על פי נתוני המכון האמריקני לאלרגיה ומחלות מדבקות, 60% מחולי האסתמה סובלים באופן ייחודי מאסתמה אלרגית, כ-3 מיליון ילדים ו-7 מיליון מבוגרים בארה"ב. לכן ציפו הכל לתרופה "ביולוגית" בנוסח Omalizumab הנוגדן ל- IgE, שיש בו גישה מבטיחה לאותם חולים שאינם מגיבים היטב לטיפולים המקובלים. בעיקר הגיבו חולים אלה בתופעות לוואי חמורות להזרקות הסטרואידים, כגון התפתחות אוסטאופורוזיס או היווצרות יְרוֹד (cataract). בחולים אלה מאפשר Omalizumab להוריד משמעותית את מינון הקורטיקו-סטרואידים. וחשוב להזכיר שמינון גבוה של קורטיקו-סטרואידים עלול להיות מדאיג אף יותר בילדים. האם ניתן לחזות ש-Omalizumab יזכה לקבלת פנים אוהדת בקרב רופאים ומטופלים עם אסתמה? בשלב זה קשה להעריך את סיכויי תרופה זו מעבר למשמעותה הפרמאקולוגית המרשימה: מחירה הראשוני גבוה ביותר בשלב זה, ומדובר בעלות קמעונאית של כ-10 אלפי דולר בשנה! מקובל כמובן שלאחר שנים אחדות חלה ירידה תלולה במחירי תרופות, אך אז עדיין מתן תרופה זו בהזרקה תת-עורית עלול להוות מכשלה בדרכה אל ארון התרופות הביתי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע