|
|
נושא המאמר: שמור תאטי גזע מרפאים מצילי חיים בראי פרויקט הגנום האנושי מאת: ארז סולברג שמור מאמר למועדפיםתאי גזע מדם חבל הטבור מרפאי / מצילי חיים משמשים מזה שנים לטיפול במחלות סרטן הדם כגון לוקימיה ולימפומה , במחלות גנטיות כגון טלסמיה ופנקוני אנמיה במחלות כשל מערכת החיסון ובמחלות קשות אחרות .
חולים במחלות קשות מטופלים לעיתים בכימותרפיה או הקרנות רדיואקטיביות שהורסות בנוסף לתאים הסרטניים גם את התאים הבריאים בגופו של החולה בכלל וגם את מח העצם בפרט המייצר את תאי הדם החדשים כתוצאה מכך קורסת המערכת החיסונית ונדרשת החלפת מח העצם החולה במח עצם בריא . טרם תחילת הטיפולים עוברים חולים אילו טיפול מיוחד שנקרא ניוד ושמטרתו לאסוף את תאי מח העצם שלהם . עם גמר הטיפולים מושתלים תאים אילו לאחר תהליך עיבוד מיוחד חזרה לגופם של החולים .
השתלת תאי מח העצם חזרה לגופם של החולים כדי שייצרו תאי דם בריאים נקראת השתלה עצמית . הבעיה בהשתלה מסוג זה שהיא בעצם לא מביאה לרפוי מהמחלה , אלא נותנת זמן חיים שאול נוסף לחולים עד להשתלה הבאה . במקרים בהם לא ניתן לבצע השתלה עצמית , או במקרים בהם ההשתלה העצמית נכשלה , יש צורך לבצע השתלת מח עצם מקרוב משפחה במידה ורקמותיו מסווגות כזהות לרקמותיו של החולה , או מתורם זר במידה ולא קימת התאמה בין קרובי המשפחה . נתברר כי החיפוש אחר תרומת מח עצם מתאימה הוא חיפוש ארוך ומתסכל וזאת בשל בעיה של זיהומים ודחית התרומה . לצערנו , רוב החולים הזקוקים להשתלת מח עצם מתאימה , לא זוכים בסופו של דבר לתרומת מתאימה ולפיכך סיכוייהם להמשיך לחיות אפסיים .
מתברר כי במהלך התפתחות העובר בהריון , מיוצרים תאי גזע מרפאי / מצילי חיים בעיקר בכבד ובטחול . בשליש האחרון של ההריון נודדים תאי הגזע מרפאי / מצילי חיים במחזור הדם ומגיעים לחבל הטבור של האם ממש לפני הלידה . לתאי גזע מרפאי / מצילי חיים מדם חבל הטבור יש מספר תכונות יחודיות כגון :
א. הם ראשוניים ולכן הם בעלי יכולת התחדשות ב. הם צעירים מאד ויכולים להתפתח לסוגים שונים של תאים בגוף דוגמת עיניים , כבד וכו' ג. הם בעלי יכולת גבוהה לרפוי מחלות חשוכות מרפא ד. הם בעלי התאמה גנטית מושלמת ה. ניתן לשמר אותם בהקפאה לזמן ממושך מאד ו. הם אינם מזוהמים בוירוסים או בתאי גידול
תאי הגזע מרפאי / מצילי חיים נאספים בתום הלידה בהליך רפואי פשוט , לא מכאיב ונטול סיכון לאם היולדת ולתינוק . מיד לאחר הלידה , כשהשליה עדין ברחם , מהודק חבל הטבור ומופרד בהמשך מהילוד, כבכל לידה רגילה . את איסוף תאי הגזע מרפאי / מצילי חיים ניתן לבצע בשתי שיטות :
א. קנולציה ? חיבור קטטר אל הוריד של חבל הטבור תאי הגזע מרפאי / מצילי חיים מתנקזים לתוך מיכל יעודי שבקצה הקטטר . ב. גרביטציה ? תאי הגזע מרפאי / מצילי חיים נאספים לאחר חיתוך חבל הטבור , לפני פליטת השליה או לאחריה
בתום האסוף , מוקפאים תאי הגזע מרפאי/ מצילי חיים במיכלים יעודיים בתקניים מחמירים במיוחד .
יש לציין שככל שהאיסוף מתבצע בסמוך להולדת התינוק , כשהשליה עדין ברחם , מסייעות ההתכווצויות להגדלת נפח הדם המתקבל .
קיימים מספר מקרים שבהן לא נכון לבצע שמור כגון :
א. הריון צעיר מדי שנמשך פחות מ ? 32 שבועות ב. קרע או הפרדות השליה שנוצר יותר מ ? 12 שעות לפני הלידה ג. חום של 38 ומעלה ליולדת ד. מים מקוניאלים שנפלטו למי השפיר ה. הדבקות היולדת באיידס או צהבת ומחלות ויראליות קשות אחרות
החולה הראשון שנעזר בתאי גזע מרפאי / מצילי חיים היה ילד צרפתי שסבל מצורה נדירה וקשה של אנמיה בשנת 1988 הוא עבר השתלה של תאי גזע מרפאי / מצילי חיים מדם חבל הטבור ושבעיקבותיה הוא חי עד היום . יש לציין כי עד היום בוצעו כ- 6000 השתלות ברחבי העולם של תאי גזע מרפאי /מצילי חיים מדם חבל הטבור .
השתלת מח עצם מתאי גזע מרפאי/ מצילי חיים מדם חבל הטבור שנאסף ונשמר בבנקים מיוחדים לשמור דם טבורי , מונעת את החיפוש הארוך והמתסכל אחר תורם מח עצם מתאים ומגדילה באופן משמעותי את סיכויי הצלחת ההשתלה .
פריצות דרך מחקריות חדשות מגלות כי תאי הגזע מחבל הטבור מרפאי / מצילי חיים ישמשו גם למטרות רפואיות נוספות כגון :
א. תיקון נזקים ובנית רקמות חדשות חדשות כדוגמת קרנית עין , עצם סחוס ושריר ב. תיקון נזק ברקמת שריר הלב עקב התקפי לב ג. טיפול במערכת העצבית במקרי שיתוק שבץ ונזק מוחי ד. תיקון כלי דם כדוגמת ורידים ושסתומי לב ה. רפוי מחלות ניווניות כגון אלצהיימר ופרקינסון ו. שיחזור תאי לבלב יוצרי אינסולין לחולי סכרת ז. תיקון נזקים בכבד ח. טיפול בטרשת נפוצה ופגיעות בחוט השדרה . ט. תיקון מומים מולדים י. פגיעות בחושים ובהעדר / שיתוק איברים יא. תסמונות שונות מהריון ולידה
לאחרונה נתבשרנו כי בתום 16 שנים של עבודה ומחקר בהם השתתפו חוקרים ומדענים מכל העולם , הושלם אחד המיזמים המדעיים השאפתנים ביותר בתחום מפוי פרויקט הגנום האנושי , עת פוענח הקוד הגנטי של כרומוזום מס. 1 שהוא אחד החשובים בכרומוזומי האדם ובכך הושלם פיענוח המבנה הכימי המרחבי של מולקולת DNA . כרומוזום מספר 1 מעורב בלמעלה מ- 350 מחלות שונות ובהן סוגים שונים של סרטן , פרקינסון ואלצהיימר . זהו הכרומוזום הגדול ביותר בגופנו והוא מכיל 3141 גנים שמהווים כשמונה אחוזים מכלל הגנים של האדם . רק כדי לסבר את האוזן , הכרומוזומים שנמצאים בגרעין התא , הם מבנים דמויי חוט המכילים גנים הקובעים את התכונות של האדם . בגנום האנושי קימיים כ ? 20000- 25000 גנים הכתובים ב- 3 מיליארד "אותיות " . במהלך המחקר גילו החוקרים יותר מ- 1000 גנים חדשים שלא היו מוכרים עד כה . אין ספק שכתוצאה מגילויים אלו נפתח פתח משמעותי לשמוש הולך ורב בתרופות על בסיס ביולוגי / חלבוני מכוונות לנטרול/ פירוק הגן הלקוי ובטיפולים רפואיים / ביולוגיים מחליפי ניתוחים .
בתחום דלקת הפרקים תרופות ביולוגיות כגון : רמיקד ואברנל פועלות על הגורם לדלקת במפרק וחוסמות את TNF alfa שהוא אחד המרכיבים העיקריים שהוכח כגורם הדלקת במפרק הן למעשה מתחברות אל מרכיב עיקרי זה שנמצא על דופן התא או במצב חופשי בדם , מנטרלות אותו וע"י כך מפחיתות את הדלקת . בתחום סרטן הכליה ובמלנומה תרופות ביולוגיות דוגמאת אינטרלוקין 2ואינטרפרון המופקות בשיטות של הנדסה גנטית משתמשות ביכולת הגוף הטבעית / מערכת החיסוןלהלחם בסרטן . דוגמא נוספת לתרופה ביולוגית היא הרצפטין , תרופה זאת משתיכת לקבוצה חדשה של תרופות נגד הסרטן הנקראת נוגדנים חד שבטיים . ניתן לטפל בהרצפטין בנשים בהן יש הישנות של מחלת סרטן השד , דהינו סרטן שד מתקדם אשר התפשט לחלקים אחרים של הגוף . הרפצטין פועלת ע"י התערבות באחת הדרכים שבאמצעותן תאי סרטן השד מתחלקים ומתפשטים . תאי סרטן שד מסוימים יכולים לקבל תמריץ להתחלק ולהתפשט , כאשר חלבון המיוצר באופן טבעי בגוף נצמד לחלבון נוסף שנמצא על פני השטח של תאי סרטן השד HER2 שמו . הרצפטין בולמת פעולה זו ע"י כך שהיא נצמדת לחלבון זה . כך גורם הגדילה הנ"ל לא יכול להגיע אל תאי סרטן השד ונעצרת החלוקה וההתפשטות של התאים , כמו כן הרצפטין פועלת גם ע"י כך שהיא מושכת אליה את תאי המערכת החיסונית של הגוף כדי שייסעו להרוס את תאי הסרטן . הרצפטין פועלת בצורה הטובה ביותר על נשים שיש בגופן רמות גבוהות של HER2 . דוגמא נוספת לתרופה ביולוגית היא האווסטין . זוהי תרופה שיודעת לזהות כלי דם צעירים שנמצאים בדר"כ בגוף בגידול הסרטני שמצמיח אם אותם כלי דם לצורך הזנתו . האווסטין יודעת לגרום לכלי הדם האילו להצטמק , לההרס ולמעשה ע"י כך להרעיב את הגידול . היא מתאימה לחולים עם סרטן המעי הגס לטיפול בקו הראשון . תרופה ביולגית נוספת בשם אמיויד או הלפצט מטפלת במחלת הפסוריאזיס באירוע הראשון שלה . האירוע הראשון של מחלה זאת הוא תהליך דלקתי והתרופה הזאת מעכבת את הקשר שבין התא בין לימפוציט לבין תא אחר של מערכת החיסונית ועוצרת את התהליך הדלקתי . דוגמאות נוספת לתרופה ביולוגית היא האירסה שמיועדת לטיפול בסרטן הריאה ולנטוס אינסולין המטפלת בסכרת .
מי שעושה במלאכה מדבר כבר על דור חדש של תרופות שייצא לשוק כבר בשנים הקרובות , מדובר על תרופות גנטיות אישיות שיתבססו על שילוב בין גנים לחלבונים טבעיים שידריכו את הגוף כיצד לרפא את עצמו . במקביל יפתחו המדענים איברים להשתלה שיהיו מוכנים " על המדף " לשמוש המוני בבתי חולים . אחת החברות המרכזיות שעוסקות בפיתוח תרופות גנטיות ששמה HGS פיתחה את התרופה הגנטית הראשונה שמסייעת לאחוי פצעים בעור ובמקרים של חולי סרטן היא מסיעת לרפא את נזקי התרופות הכימותרפיות המיועדות למיגורו , תרופה גנטית נוספת מוזרקת ישירות ללב ויכולה לתקן כלי דם ולבנות אותם מחדש ותרופה גנטית אחרונה מגינה על מערכת החיסון והדם בתהליך הכימותרפיה .
פרויקט הגאנום האנושי גרם לתחומים נוספים לצמוח , יותר ויותר אנחנח שומעים על טכנולוגות דיגיטליות בפיתוח התרופות של המחר . לדוגמא חברת MICRO CHIPS.COM מפתחת את המכשיר שממזער בית מרקחת לגודל של שבב . הרעיון הוא פשוט , לפני החורף יזריקו לנו או ישתילו לנו שבב קטנטן לגוף שמכיל תרופות שונות בתוך תאים קטנים שנמצאים על גבי השבב . עם הופעתה של מחלה מסוימת , השבב יזהה את המחלה וישלח את המינון המדויק של התרופה לגוף בזמן אמת . לחילופין , הרופא יאבחן את המחלה ובאמצעות תקשורת אלחוטית , יועברו לשבב הוראות דיגיטליות לשחרור הסוג והכמות של התרופה לפי הצורך . בשבב יש 400 תאים וכל תא יכול להכיל 150 מיליארדית הליטר . תאים אילו חרוטים בתוך סיליקון באותה השיטה שבה חורטים על סיליקון מעגליים חשמליים זה למעלה מ- 40 שנה . גירסה אחרת של השבב ניתנת להשתלה כך שנימים זעירים של כלי הדם שלנו יכולים להתחבר לשבב וכשמשתחררת הכמות המדויקת של התרופה , היא מגיעה ישירות לתאים שזקוקים לה . כרגע נמצאת בשלבי פיתוח מתקדמים גירסה מתוחכמת יותר של השבב שאליו יכולים להתחבר גם עצבים שלנו וליצור קשר בין המידע שזורם במערכת העצבים הביולוגית למידע שזורם במערכת התקשורת הדיגיטלית או מה שנקרא סייבר אורגניזמים . חברת SEQUENOM .COM מפתחת כלים לצרכן הפרטי ולחברות ליצור תרופות שיאפשרו לפענח במהירות ובזול את הקוד הגנטי האישי של כל בן אדם .
עם סיום פרויקט פיענוח הגאנום האנושי עומדות בפנינו שתי משימות נכבדות : א. פרויקט הפרוטאיניום ? משימה זאת תאפשר לנו להבין איך מהקוד הגנטי נוצרים האיברים מתוך החלבונים ואיך המחלות נוצרות או נמנעות בתהליך זה . ב. מגנום אוניברסלי לגנום האנושי ? משימה זאת היא הצורך לעבור מהאב טיפוס שפוענח לגנום הספציפי של כל אדם ואדם . הבנת הגנום האישי תאפשר לדעת עבור כל אחד ואחת את הצפוי לו בשנים הקרובות מבחינה רפואית . פענוח כזה יאפשר לכל הרוצה בכך לקחת את הקוד האישי שלו מאוחסן על די.וי.די . הביתה ולקרוא על הגורל הרפואי האישי שלו וילדיו .
המאגזין " רד הירנג " , התנ"ך של קרנות הון הסיכון , הודיע לו מכבר על כניסת טכנולוגיות אילו לראדאר של קרנות הון הסיכון העולמיות . מדובר על פיתוחים שנסקרו קודם לכן וכן בפיתוחים נוספים כדוגמאת : א. ננו ? מחשבים לגוף למטרות רפוי ב. פענוח מערכת התקשורת של ה- RNA כמערכת התקשרות שבין המידע הגנטי לבין הגוף ג. פצצות גנטיות מונחות נגד סרטן ד. מערכת תקשורת מלאכותית בין עצבית . ה. ניתוחים בשילוב של מערכת הדמיה MRI ומחשב אישי רגיל שבאמצעותו יכול המנתח להניע זרוע רובוטית ולהגיע לניתוחים בדיוק של עשירית המילימטר . ו. וירוסים שעוברים תהליך אילוף שהופך אותם למכונאים זעירים שנכנסים לתוך ה ? DNA שלנו כדי לעשות בו תיקונים וטיפוליים תקופתיים ז. משתלה לחלקי חילוף לגוף מתוך איברים משובטים ח. הקמת בסיסי נתונים גנטיים והפעלת טכנולוגיות של כריית נתונים כדי לגלות מחלות עתידיות ותרופות מתאימות .
ביטוח - לאור המצוי מעלה חברות הביטוח בישראל הרימו את הכפפה ומאפשרות באופן פרטי לקבל כסוי עבור אותם ענינים שלא ניתן להם כסוי / או ניתן כסוי מוגבל במסגרת חוק ביטוח בריאות ממלכתי והשבנ"ים של קופ"ח . בסעיף השתלות בחו"ל - חוק ביטוח בריאות ממלכתי קבע כי הזכאות בסך 250000$ למבוטח תינתן אך ורק אם עמד בו זמנית בשני קריטריונים : א. ההשתלה לא ניתנת לביצוע בארץ ב. המבוטח מצוי בסכנת מוות ברורה השבנ"ים של קופ"ח מאפשרים להגדיל את הסכום ב 275000$ וזאת לאחר מצוי הזכאות על פי חוק , משמעו עמידה בכל הקריטריונים דלעיל . חברות הביטוח מאפשרות אמנם לקבל כסוי ללא תקרה להשתלות בארץ ובחו"ל ללא צורך בעמידה בדרישות החוק ,אולם ,יש לשים לב לאילו סוגי השתלות מדובר ובאילו קריטריונים של זכאות מדובר . בסעיף תרופות - חוק ביטוח בריאות ממלכתי קבע מסגרת משתנה של כסוי בסל הבריאות הציבורי . השבנ"ים של קופ"ח מאפשרים לקבל הנחה למספר מצומצם של תרופות ( שבדר"כ לא מאד יקרות ) שאינן כלולות בסל הבריאות חברות הביטוח לעומת זה מאפשרות לקבל כסוי לתרופות שאינן בסל הבריאות אולם גם כאן יש משמעות רבה להבדלים בכסוי לפי סוג התרופה , מקור התרופה , אישור התרופה , התווית התרופה וכיוצ"ב בסעיף ניתוחים / טיפולים מיוחדים ? חוק ביטוח בריאות ממלכתי קבע כי הכסוי בארץ יהא במסגרת מערכת הבריאות הציבורית כאשר הקו המנחה יהא לפי שיקול רפואי סביר , באיכות סבירה , בתוך פרק זמן סביר ובמרחק סביר ממקום מגורי המבוטח וכל זה במסגרת מקורות המימון העומדים לרשות קופ"ח . בנוגע לניתוחים / טיפולים מיוחדים בחו"ל מאפשר החוק לקבל 100000$ אולם זכאות המבוטח תהא רק אם עמד בו זמנית בשלושה קריטריונים : א. הניתוח/ הטיפול המיוחד אינו ניתן לביצוע בארץ ב. אין בארץ ניתוח /טיפול חילופי ג. המבוטח מצוי בסכנת חיים ברורה באו השבנ"ים של קופ"ח ומאפשרים כיסוי לניתוחים/ טיפולים פרטיים בארץ עם מגבלות על מספר ביה"ח ומנתחים שבהסכם עם הקופה . לענין חו"ל מאפשרים השבנ"ים קבלת 100000$ נוספים אולם גם כאן לאחר מיצוי הזכאות על פי חוק ביטוח בריאות ממלכתי שמשמעו עמידה בכל הקריטריונים דלעיל . חברות הביטוח לעומת זאת מאפשרות כסוי מלא לניתוחים בארץ ובחו"ל ללא צורך בעמידה בקריטריונים של החוק , אולם , גם כאן קיימים הבדלים בגובה ובסוג הכסוי .
חשוב - ניתן כבר היום לקבל כיסויים ביטוחים יחודיים פרטיים ל :
א . השתלת תאי גזע להצלת חיים מהשתלה עצמית ב. השתלת מח עצם , תאי גזע מדם היקפי ומדם טבורי מתורם אחר ג. השתלת איבר מבעל חיים ( בכפוף לתנאים טיפולים נסיוניים ) ד. השתלת לב מלאכותי ה. השתלת עצמי שמע מלאכותיים ו. השתלה תוך גופית של כדורים רדיואקטיבים בטיפול במחלת הסרטן ז. תרופות ביולוגיות שמאושרות ע"י רשות המזון האמריקאית FDA או האיחוד האירופאי ח. תרופות שבסל הבריאות עם התוויה שאיננה בסל ח. הקפאת זרע וביציות לתקופות ארוכות ט. שמירת מח עצם לתקופות ארוכות י. ריסוק חוץ גופי של אבנים במערכת השתן באמצעות גלי הלם EXWL יא. טיפולי הקרנה מדויקים וממוקדים לגידולי ראש צוואר וערמונית יב. טיפולים בגידולים שפירים ברחם באמצעות גלי קול ממוקדים יג. טיפולים בחום להגדלה של בלוטת הערמונית יד. טיפולים באמצעות גלי רדיו בבעיות ריפלוקס טו. טיפולים כימוטרפיים בפרפוזיה ישירה טז. טיפולים בהימופילטרציה יז. ריסוק הסתיידויות באמצעות גלי קול יח. איבחון גנטי מתקדם לגלוי גנים סרטניים יט. אבחון גנטי טרום לידתי כ. ניתוחים אלקטיבים תוך כדי הדמיה באמצעות MRI כא. פצוי בגין גלוי אי ספיקת כבד , תרדמת , יתר לחץ דם ריאתי , טרשת נפוצה , אלצהימר וכיוצ"ב
מחקר תאי גזע מרפאי/ מצילי חיים מצד אחד ומחקר פרויקט הגנום האנושי מצד שני מסמלים כמו בשאר תחומי החיים את המתח החריף שקיים בין צורות הסתכלות שונות ששואפות לשפה אחת בפתרון בעית ההשרדות האנושית . בעידן החדש , בו לצד מחקרים אילו פועלות שיטות חילופיות / רוחניות כדוגמת שיאצו , רפלקסולוגיה מדיטציה ושאר טכניקות שעובדות על הבעיה ולא על הסמפטום !
האם דווקא כאן , אין אנו זקוקים בעצם לתובנה מסוג אחר שמדברת איתנו באותה שפה אחת שאנחנו יכולים להבינה ועשויה לעזור לנו בפתרון הבעיה ?! .
ארז סולברג ? מידענות רפואית
RESOURCES :
1. Stamm C et al , Autologous bone marrow stem cell transplantation for myocardial Regengeration , The Lancet pages 45-46 , Jan 2003 2. Bielorai B et al , Succesful umbilical cord blood transplantation for Fanconi anemia using preimplantation genrtic diagnosis for HLA matched donor , American Journal of Hematology pages 397-399 , 2004 3. Tse HF et al , Anagiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocaradial Autologous bone marrow mononuclear cell implantation The Lancet pages 47-49 אודות הכותב: ארז סולברג Erez Solberg ת.ד. 21088 21088 p.o.box תלאביב 61210 tel-aviv 61210 ISRAEL נייד 054-4429739 4429739- 054- 972 mobile: פקס: 5446110 - 03 fax. 972- 3 ? 5446110 אי מייל : [email protected] e- mail :[email protected] יהושע בן נון 33/9 ת"א
www.article.co.il
מאמר זה נוסף לאתר "ארטיקל" מאמרים ע"י ארז סולברג שאישר שהוא הכותב של מאמר זה ושהקישור בסיום המאמר הוא לאתר האינטרנט שבבעלותו, מפרסם מאמר זה אישר בפרסומו מאמר זה הסכמה לתנאי השימוש באתר "ארטיקל", וכמו כן אישר את העובדה ש"ארטיקל" אינם מציגים בתוך גוף המאמר "קרדיט", כפי שמצוי אולי באתרי מאמרים אחרים, מלבד קישור לאתר מפרסם המאמר (בהרשמה אין שדה לרישום קרדיט לכותב). מפרסם מאמר זה אישר שמאמר זה מפורסם אולי גם באתרי מאמרים אחרים בחלקו או בשלמותו, והוא מאשר שמאמר זה נוסף על ידו לאתר "ארטיקל".
צוות "ארטיקל" מצהיר בזאת שאינו לוקח או מפרסם מאמרים ביוזמתו וללא אישור של כותב המאמר בהווה ובעתיד, מאמרים שפורסמו בעבר בתקופת הרצת האתר הראשונית ונמצאו פגומים כתוצאה מטעות ותום לב, הוסרו לחלוטין מכל מאגרי המידע של אתר "ארטיקל", ולצוות "ארטיקל" אישורים בכתב על כך שנושא זה טופל ונסגר.
הערה זו כתובה בלשון זכר לצורך בהירות בקריאות, אך מתייחסת לנשים וגברים כאחד, אם מצאת טעות או שימוש לרעה במאמר זה למרות הכתוב לעי"ל אנא צור קשר עם מערכת "ארטיקל" בפקס 03-6203887.
בכדי להגיע לאתר מאמרים ארטיקל דרך מנועי החיפוש, רישמו : מאמרים על , מאמרים בנושא, מאמר על, מאמר בנושא, מאמרים אקדמיים, ואת התחום בו אתם זקוקים למידע.
|
|
|
להשכיר רכב
הזמנת מלון בחו"ל
הזמנת מלון בישראל
אתר איי יוון
מדריך איטליה
מלונות בניו יורק
מדריך לאס וגאס
המלצות על נופש
המלצות על פריז
נדל"ן ביוון
|