12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על ההתלבטויות לגבי טיפול תרופתי בדיכאון בעיקר בגיל הצעיר חלק ב`
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ `בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הכנסתם של מעכבי ספיגת סרוטונין הבררניים לשימוש כטיפול בדיכאון ייצגה שיפור ניכר בהשוואה לנוגדי הדיכאון הטרי-ציקליים, בעיקר כיוון שתופעות הלוואי שלהם מתונות יותר. ואמנם משהוכנסה לשימוש בשנת 1987 הראשונה מבין התרופות במשפחת SSRI הידועה כפרוזאק או fluoxetine, היא זכתה מייד למעמד של מעין תרופת-על, ולהילה של "נוסחה מנצחת". נוגדי דיכאון מקבוצת SSRI משווקים תחת שמות מותג שונים וכדאי להביא כאן את היותר מוכרים מחומרים אלה:
Citalopram (נמכר כ-Celexa),
Escitalopram oxalate (המשווק כ-Lexapro),
Fluvoxamine (משווק כ-Luvox),
סרטרלין (משווק כלוסטרל וכן כ-Zoloft),
פּארוקסטין שידוע בעיקר כסרוקסט אך גם כ-Paxil, וכמובן fluoxetine שהתפרסם כפרוזאק אך גם כ-Sarafem.

למרות שתופעות הלוואי של תרופות SSRI מתונות יחסית, הן עדיין כוללות בחילה, כאב-ראש, שלשולים, עצבנות ורעד, פריחה והזעת-יתר, התנמנמות, נדודי-שינה ואף בעיות בקיום יחסי מין. אף על פי כן השפעות הלוואי של תרופות SSRI מקובלות כמתונות, או שהן נעלמות תוך המשך השימוש בהן. יעילות תרופות SSRI מודגשת במיוחד במצבי dysthemia, בהם תסמיני הדיכאון ארוכי-טווח יותר, וניכרת השפעתם המסייעת במצבי פאניקה, הפרעות אכילה, פוביה חברתית, וכן בהפרעה אובססיבית-קומפולסיבית, הבאות לביטוי אצל אלה הסובלים מדיכאון. תרופות SSRI מקובלות אף כבטוחות יותר לשימוש בשילוב עם תרופות אחרות, והסכנה הנשקפת בנטילת-יתר (overdose) יחסית מתונה יותר בהשוואה לתרופות נוגדות דיכאון אחרות. בהקשר זה כדאי לציין, שיש מצב נדיר יחסית של תופעת לוואי מסוכנת של תרופות SSRI הידועה כ"תסמונת סרוטונין". מצב זה עלול להתרחש כאשר SSRI מגיב עם נוגדי דיכאון אחרים הנלקחים בו-זמנית מסוג מעכבי האנזים MAO, או כאשר SSRI נלקח יחד עם צמח המרפא האלטרנטיבי כגון St. John`s wort (פֶרָע סנט ג`והן או היפּריקוּם) המשפיע על סרוטונין אף הוא. תסמונת סרוטונין כוללים מצב בלבולי, הזיות, רעד בולט, תנודות בלחץ-דם ובקצב הלב, חום, התכווצויות ואף תרדמת (Coma). למרות שתרופות SSRI אינן נחשבות כממכרות, הפסקת השימוש בהם בחטף עלולה לגרום לתופעות דמויות תסמיני גמילה (withdrawal symptoms) בעיקר בחילה וטשטוש. לכן מומלץ להפסיק שימוש בתרופות SSRI באופן מתון והדרגתי.

ההתלבטויות והאזהרות לגבי הזהירות שיש לנקוט בשימוש בנוגדי-דיכאון בילדים ובצעירים מתחת לגיל-18 שנה, החלו להופיע בשנת 2003. ביוני של אותה שנה שגרה חברת התרופות GlaxoSmithKline הנחייה לרופאים בבריטניה לפיה לא רצוי להשתמש בתרופה Paroxetine הידועה כסרוקסט, מקבוצת ה-SSRI, למטופלים דיכאוניים הצעירים מגיל 18, על בסיס הממצאים האחרונים בדבר תופעות לוואי קשות כגון עוינות, ומחשבות אובדניות. חודשיים לאחר מכן פרסמה הועדה הבריטית לבטיחותן של תרופות, אזהרה דומה לגבי venlafaxine המשווקת כ-אפקסור. בדצמבר 2003 כבר הרחיב הגוף הבריטי האמור את הסתייגותו מטיפול בילדים-נערים בכל התרופות מקבוצת SSRI פרט לפרוזאק, ובמארס 2004 הצטרפה לראשונה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) בהנחיה כללית וגורפת יותר בדבר הצורך לנקוט בזהירות לגבי הטיפול בנוגדי-דיכאון (antidepressants) למיניהם בכלל האוכלוסייה ("adults and children"), הנחיה שמשמעותה לכאורה "תהייה והתבוננות חדשה על הטיפולים נוגדי הדיכאון בכללותם". הדגש בהמלצות והאזהרות הללו הוא על החשש של תרופות אלה ובעיקר סרוקסט, עלולות להגביר מחשבות לגרימת נזק-עצמי (self-harm)עד כדי הגברת הנטייה למעשי התאבדות.

הנחיות חדשות אלה משני צידי האוקיינוס מעלות שתי שאלות מיידיות: א. כיצד תטופלנה הפרעות דיכאון בילדים ובמתבגרים צעירים מכאן ואילך? ב. כיצד מתחולל המהפך, או אף התהיות, בדבר ההתייחסות ליעילותם של משפחת תרופות נוגדות דיכאון שהיו מקובלות ביותר משך למעלה מעשר שנים ברחבי העולם? אך לשאלות אלה היבט נוקב עוד יותר: בבריטניה מאובחנים כיום כ-40 אלף בני-נוער דיכאוניים מתחת גיל 18 שנה, וכמחציתם מטופלים באופן סדיר עם תרופות ממשפחת SSRI. מה אמור להיות כעת הטיפול התרופתי הפסיכיאטרי באותם 20 אלף נערים דיכאוניים מטופלים ב-SSRI? ומה בדבר מאות אלפים או אף מיליוני צעירים דיכאוניים בעולם כולו? ההמלצה המיידית למטופלים הצעירים ולמטפלים בהם, היא כמובן להימנע בכל-תוקף מהפסקה חטופה בתרופות האמורות, אלא להפחית בהדרגתיות את המינון לאורך חודשים אחדים על להפסקת השימוש בהן, וזאת כדי למנוע כמובן את תסמיני הגמילה שעלולים להיות חריפים.

לעומתם, במקרים של בני-נוער שאובחן בהם דיכאון והרופא המטפל שוקל את הטיפול המתאים קיימות מספר אפשרויות. טיפול בפרוזאק (פלואוקסטין) היא עדיין אופציה סבירה שהרי חומר זה הוא היחיד ממשפחת SSRI שלא נשלל לשימוש בהנחיות האחרונות; חלופה אחרת היא בטיפול הפסיכולוגי, הכולל תרפיה התנהגותית-קוגניטיבית שכבר הוכיחה את יעילותה במקרים של דיכאון מתון. אמנם כן, בצעירים עם דיכאון רציני יותר הטיפולים הפארמקולוגיים חיוניים הרבה יותר. אפשרות אחרת היא בחזרה לשימוש בנוגדי-דיכאון טריציקליים שפינו את מקומם בתחילת שנות ה-90 לגל התרופות ממשפחת SSRI, אם כי אלה בדרך מומלצים לצעירים דיכאוניים בגיל מעל 15 שנה, ופחות לילדים לפני הגיעם לבגרות מינית.

במספר מקרים בעבר תרופות מסוימות שהיו בשימוש נרחב משך שנים רבות, נמצאו לפתע "בלתי בטוחות" ואף עלולות להשרות תחלואה קשה ותמותה. והדוגמא המיידית ביותר המזדקרת בתודעה היא פרשת הטיפול ההורמונאלי החלופי (HRT) בנשים שחדל-ווסתן. ואף אז הועלתה השאלה כיצד טיפול כה גורף זה שעשרות מיליוני נשים בעולם התמסרו לו שנים רבות, לאחר ש"בוצעו בו כל הניסויים הקליניים המוקדמים בידי חברות התרופות" נמצא לפתע מסוכן, עד כדי המלצה להפסיקו? ובמעבר חד להתרחשות שלפנינו המחשבה "המציקה" של פסילת מספר תרופות ממשפחת SSRI, תוך השארה על כנה של פרוזאק בבדידות מזהירה, כפתרון ההולם היחיד לטיפול בחולי דיכאון צעירים. מה שמטריד יותר הוא שמעט המחקרים שהיו אמורים לאשש את יתרונו של פרוזאק במטופלים אלה, מתבססים על מדגמי מטופלים לא גדולים, מה גם שרוב המחקרים הללו מומנו מתקציבי חברת התרופות המייצרת את פרוזאק. ואם נתבונן בעיניים עוד יותר ביקורתיות-שלא לומר תמהות-על האזהרות החדשות, נבחין בכך שבמחקר השוואתי על "ההשפעות השליליות" נמצאו הבדלים שוליים בין המעכב הבררני של ספיגת סרוטונין-Sertraline (הידוע בעיקר כלוסטרל), לבין פרוזאק.
למה אם כן מומלץ להפסיק את הטיפול ב-Sertraline בצעירים דיכאוניים בעוד פרוזאק זוכה להמלצה חיובית כטיפול היחיד הראוי להימשך? ותמיהה אחרת מתגנבת ואף דאגה על עצם התהליך לפיו "מחקרים עדכניים" הממומנים על ידי חברות תרופות המעורבות בדבר, מגלים בדיעבד "השפעות שליליות" של תרופות נוגדות דיכאון. האם יתכן שאותן השפעות עצמן לא באו לביטוי או לא דוּוְחוּ בידי אותן יצרניות התרופות בשלב הגשת האחרונות לאישורן לשימוש על ידי ה- FDA?

ורק להדגים את הבעייתיות שבהמלצות האחרונות הנובעות מהדאגה שבאפשרות שטיפול בנוגדי דיכאון מקבוצת SSRI מגביר סיכויי ההתאבדות בצעירים דיכאוניים מטופלים, נדגיש את הנקודות דלהלן: א. הוועדה לבחינת בטיחותן של תרופות אלה בבריטניה, מצאה עלייה שולית ביותר בהתנהגות אובדנית בצעירים דיכאוניים שבאה לביטוי ב-3.7% מבין המטופלים ב-SSRI לעומת 2.5% מבין המטופלים באינבו (פלצבו). הבדל זעום זה של כאחוז אחד עלול ליפול בתחום השגיאה הסטטיסטית של ניסוי אפידמיולוגי. ב. דיכאון נחשב לגורם סיכון עיקרי לניסיונות התאבדות, המדורגת שלישית בדירוג הסיבות למוות בקרב בני-עשרה בארה"ב. השימוש הגובר בנוגדי דיכאון בקרב נערים בני 10 עד 19 שנה היה מלווה בארה"ב בירידה משמעותית בשיעור ההתאבדויות בקבוצת גיל זו. לכל 1% של עלייה בצריכת תרופות SSRI בקרב נערים ומתבגרים נרשמה ירידה של 0.23 מקרי התאבדות לכל 100,000 נערים בארה"ב.

אך הנתונים האחרונים על מצבי דיכאון בקרב צעירים, רמת נטייתם להתאבדות והשפעת SSRI על שני אלה, מייצגים תלות אפידמיולוגית סטטיסטית, ולא בהכרח הוכחה של סיבתיוּת ישירה. הוכחת קשר מיידי בין טיפול בנוגדי-דיכאון לבין נטייה להתאבדות, היא משימה קשה במיוחד. התאבדות היא התרחשות נדירה יחסית, והיה צורך בבחינת מִדגם של אלפי מטופלים דיכאוניים כדי להסיק מסקנה חותכת על השפעת SSRI על נטייה אובדנית זו. למעשה, במספר מחקרים על השפעת תרופות SSRI בהם מספר הצעירים המטופלים הגיע במקובץ ל-4,100, לא נרשם אף לא מקרה התאבדות אחד! כיצד, אם כן, ניתן להסיק מסקנה על הקשר בין טיפול תרופתי והחשש להתאבדות בהעדר מקרי התאבדות? כאן נכנסים הנתונים על ניסיונות התאבדות שלא צלחו, וכן הנתונים על מחשבה אובדנית שהבשילה-"Suicidal ideation", אם כי גם שני מדדים אלה אינם קלים לניתוח כלל ועיקר:
אלה עם מחשבה אובדנית אינם בהכרח מנבאים מדויקים להתאבדות בפועל, שהרי מקובל שרוב האנשים עם מחשבה אובדנית נרתעים בסופו של דבר ואינם מוציאים לפועל את נטייתם. זאת ועוד, בניסויים אפידמיולוגיים בהם משווים חולים דיכאוניים מטופלים בתרופות כגון SSRI, קבוצת הבקרה אמורה לכאורה להיבחר מבין חולים דיכאוניים עם מדדים התנהגותיים דומים שאינם מטופלים בתרופות כי אם באינבו (פלציבו). ומסתבר שכלל לא קל ופשוט מסיבות של אתיקה רפואית, לגייס מספר משמעותי של חולים דיכאוניים שיוותרו בלתי מטופלים תרופתית למעשה משך חודשים או אף שנים, כמשך המחקר האמור, רק על מנת שיוכלו לשמש "עכברי ניסוי" במבחן אנושי.

אך מעבר לכל ההתפלפלות על משמעותה של ההמלצה האחרונה לחדול מטיפול בצעירים דיכאוניים בתרופות ממשפחת SSRI בחשש שהן עלולות להגביר את נטייתם להתאבדות, אין להתעלם מהקשר הסיבתי בין דיכאון ואוֹבדנוּת בעיקר בבני-נוער. המציאות העצובה היא שדווקא נערים בגיל ההתבגרות הסוער מבחינות שונות, הנקלעים לתקופות דיכאון, מצויים בסכנה מוחשית של ניסיונות אובדניים. לפיכך, מציאת טיפול מתאים והולם אם בתחום הפסיכולוגי או בטיפול התרופתי הפסיכיאטרי נותרת חיונית וחשובה מאין-כמותה. לכן, חיוני יהיה להגיע מהר ככל האפשר למסקנות והחלטות טיפוליות חלופיות בתקופת ביניים זו של אי-ודאות לגבי בטיחותם של תרופות SSRI לצעירים דיכאוניים. האלטרנטיבה, לפיה פסיכיאטרים עלולים לעתים לבחור מחוסר ברירה בטיפול תרופתי בצעירים, שיעילותו הוּכחה במבוגרים דיכאוניים, נשמעת מדכאה כשלעצמה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע