12383 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על התרופה החדישה ביותר לטיפול באוסטאופורוזיס: Teriparatide
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בנובמבר 2002 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקנית FDA תרופה חדשה לטיפול בתהליכי הרס וספיגת עצם הידועים כאוסטאופורוזיס. התרופה יוצרה על ידי חברת Eli Lilly ושמה Teriparatide, ושם המותג שלה Forteo. זה למעשה פפטיד ריקומביננטי בן 34 חומצות אמיניות המהווה את הקצה האמיני של הורמון הפארא-תירואיד האנושי, PTH. המעניין בתרופה זו כשמשווים אותה לתרופות קודמות שנמצאות בשימוש לטיפול באוסטאופורוזיס, שהיא התרופה הראשונה בתחומה המיועדת לעודד יצירת רקמת עצם, ולא למזער את איבוד הרקמה הזו.

אוסטאופורוזיס היא מחלת עצם המאופיינת על ידי החלשת העצם, מה שמוליך לריבוי שברי עצם. מסת העצם מתחילה להתדלדל כבר מהגיעה משיאה בתחום הגילים 20-35 שנה, ובאופן טבעי התופעה בולטת יותר במבוגרים, ובעיקר בנשים שחדל-אורחן
(postmenopausal). שברים בעצם כתוצאה מאוסטאופורוזיס מהווים גורם מרכזי לנכות והוצאות רפואיות נכבדות בעולם הרחב, לדוגמה, בארה"ב נאמדה בשנת 2001 ההוצאה הכוללת לטיפול בהשלכות השונות של אוסטאופורוזיס בסכום של 17 מיליארדי דולרים. סכומים אלה אמורים אף לגדול עם הגידול בפלח האוכלוסייה הקשישה בשל העלייה בתוחלת החיים.

העצמות בגופנו למרות הרכבן הגרמי והנוקשה, והתחושה שהן יציבות ואפילו מאובנות, מהוות רקמה דינאמית לחלוטין, ומתחולל בהן ללא הרף תהליך של פרוק והתחדשות. בתהליך זה הידוע כ-remodelling, משתתפים שני סוגי תאי עצם: תאים ההורסים וסופגים עצם ישנה ידועים כאוֹסְטֶאוֹקְלָסְטים (osteoclasts), ולעומתם התאים המחדשים והבונים ומְשַקעים עצם חדשה במקומות החסרים, אוֹסטֶאוֹבּלָסְטים (osteoblasts).
כל הטיפולים שהיו מקובלים עד כה באוסטאופורוזיס, כמו משפחת התרופות הבּיפוֹספוֹנָאטִים, וכן התרופות המשפיעות באופן סלקטיבי על קישור הורמונים אסטרוגניים לקולטנים שלהם, מיועדות בראש ובראשונה לעכב את תהליך "ספיגת העצם", אך אינן מעודדות יצירת עצם. ואכן בשנים האחרונות החלו להתרכז בתרופות בעלות פוטנציאל אָנָאבּוֹלי של בניית העצם להפחית את סכנת השברים באופן שהוא אף יעיל יותר מהטיפול התרופתי הרווח למניעת ספיגת העצם.

כנקודת מוצא לגישה החדשה שימש ההורמון PTH , הורמון הפארא-תירואיד, או הורמון יותרת-בלוטת- התריס, המשמש כתווך מרכזי בתהליכי הפרוק והבניה של העצם. הורמון זה, שהוא למעשה פּפּטיד המורכב מ-84 חומצות אמיניות, מופרש מבלוטת הפארא-תירואיד בתגובה לרמות מופחתות של סידן בדם, והשפעתו להחזיר את רמות הסידן לנורמה בהגברת ספיגת הסידן באבוביות הכליה ומניעת הפרשתו בשתן. בנוסף, מגביר ההורמון PTH את הסינטיזה של נגזרת הדוּ- הידרוקסידית של ויטמין D, וזה מגביר את ספיגת הסידן מהמזון במעי. חשיפה מתמדת לרמה מוגברת של ההורמון PTH מביאה לאובדן רקמת עצם, ואילו חשיפה לסירוגין למשל על ידי מספר הזרקות יומיות של PTH בחיות מעבדה מגבירה את בנית העצם. הבסיס הפיסיולוגי לתצפיות אלה אינו ברור עדיין, ויש מעלים מספר אפשרויות: PTH מעכב את תהליך האפּוֹפּטוֹזיס (מות התאים המתוכנן) של התאים בוני העצם-האוסטאובלסטים, וכן PTH מעודד מספר גורמי גדילה (growth factors).
למרות שההשפעה האנאבּולית של PTH בעצם הייתה ידועה עוד משנות ה-30, רק לאחרונה החלו חוקרים במרץ את הפוטנציאל הטמון בחלק הקצה האמיני של PTH, ומדובר ב-34 חומצות אמיניות, לטיפול אנאבולי באוסטאופורוזיס.

תרופת ה-Teriparatide נוצרה בשיטת הנדסה גנטית על ידי החדרת חומצת הגרעין המקודדת לפפטיד בן 34 חומצות האמינו, לתוך החיידק המקובל E. Coli, וזה ממשיך לייצר ולהפריש את הפפטיד הנדרש. התרופה משֻווקת כתמיסה המיועדת להזרקה תת-עורית. ממצאי הניסויים שקדמו לאישור התרופה לאחרונה, היו מרשימים. בניסוי אחד השתתפו 1,637 נשים בגיל המעבר, שטופלו בהשלמת סידן וכן וויטמין D, ובנוסף טופלו מדי יום במינון של 20 מיקרוגרם של teriparatide, לתקופת טיפול ממוצעת של 19 חודשים, ותוצאותיו היו כדלקמן: בנשים המטופלות בתרופה החדשה פחת הסיכון של אחד או יותר שברים חולייתיים מ-14.3% (רמת הסיכון במטופלות הפלצבו) ל-5.0%, או הפחתה יחסית ברמת הסיכון של 65%.
הסיכון בשברים חדשים בשברים לא-חולייתיים גם כן הופחת במטופלות ה-teriparatide מ-5.5% (בקבוצת הפלצבו) ל-2.6%. מדד חשוב אחר של צפיפות עצם נבדק אף הוא בניסוי: צפיפות מינרל העצם (BMD) בחוליית השדרה המוֹתְנית (lumbar) גדלה ב-9.7% בקבוצת המטופלות בתרופה החדשה, לעומת עלייה של 1.1% בלבד במטופלות הפלצבו.

תרופה זו נבחנה ליעילותה בניסוי ב-437 גברים שסבלו מתהליך אוסטאופורוטי ראשוני או על רקע תת פעילות בלוטות המין בהם (hypogonadal). בנוסף לטיפול הבסיסי בסידן ווִויטמין D, טופלו גברים אלה למשך 11 חודש בממוצע ב-teriparatide במינון יומי של 20 מיקרוגרם. בעוד שהתוספת לצפיפות המינרל בחוליות השדרה המותנית בקבוצת מטופלי הפלצבו נמדדה כ-0.5% בלבד, מטופלי teriparatide זכו לתוספת BMD של 5.9%. תופעות לוואי כתוצאה מטיפול בתרופה מתונות ובדרך כלל לא גרמו למקרים של הפסקת ההשתתפות בניסוי. יחד עם זאת בגלל חדשנותה לא נעשתה הערכת יעילותה ובטיחותה מעבר לשנתיים של שימוש בה.
הסיבה לאי המשכת הטיפול בה מעבר לשנתיים נבעה מהממצא שטיפול ב-teriparatide בחולדות הראה התפתחות של osteosarcoma. אם כי לא ברורה עדיין מה המשמעות של ממצא זה לגבי מטופלים אנושיים, יש ציון אזהרה לגבי שימוש בתרופה זו, שהיא אינה מומלצת לאנשים שהם בעלי דרגת סיכון מוגברת ל-גידולים סארקומטיים של העצם כגון אלה עם מחלת Paget של העצם.

ככל שרף הגיל העליון באוכלוסייה הכללית עולה, ותוחלת החיים גדלה, עלולה תופעת האוסטאופורוזיס במרוצת 10 בשנים הבאות להיות רלבנטית לפלח של 55 מיליון מבוגרים בארה"ב. אך בפועל מספר המבוגרים המאובחנים עם מחלת עצם זו ומטופלים בהתאם אינו עולה בממוצע על 50% מהראויים לטיפול כתוצאה משיעור אבחון נמוך יחסית. כרגע שולטים בְשוק התרופות לאוסטאופורוזיס המוצרים נוגדי-ספיגת העצם. שני המוצרים שזכו להצלחה גדולה במיוחד הם הבּיפוֹספוֹנָאטים –אָלֶנדְרוֹנָאט (המשֻווק על ידי חברת Merck כ-Fosamax) וכן רִיסֶדְרוֹנָאט (המשֻווק על ידי תשליב החברות הפרמצבטיות Procter & Gamble/Aventis כ-Actonel).
בשנת 2002 עמד נתח המכירות של 2 תרופות אלה בשבע המדינות המתועשות הגדולות על 2.3 מיליארדי דולרים, ו-500 מיליוני דולרים, בהתאמה. הפופולאריות של שתי תרופות אלה ביעילותן הגבוהה למניעת איבוד צפיפות עצם והשברים הנובעים מכך, והן בשימוש הפשוט של בליעת טבליה אחת ליום או לשבוע.

שוק התרופות לטיפול בהתדלדלות העצם בגיל המתקדם צופה התרחבות משמעות בשנים הבאות. אם בשנת 2001 סך המכירות של התרופות מונעות ספיגת העצם בארה"ב, בריטניה, גרמניה, צרפת, איטליה ספרד ויפאן הסתכם ב-2.7 מיליארדי דולרים, התחזית לשנת 2006 מסתכמת ב-5.5 מיליארד (מתוכם 1.5 מיליארד למכירות של תרופות בונות-עצם) והתחזית לשנת 2011 מסתכמת ב-7.5 מיליארד (ובה הנתח של תרופות בונות-עצם 2.8 מיליארד דולר. אך לפני שהתחזית של סכומי עתק אלה תתממש, תצטרך teriparatide לחלוף על מספר משוכות. התרופה מוגבלת מראש לשימוש באנשים עם דרגת סיכון גבוהה להיווצרות שברים, המהווה רק אחוז קטן בקרב המטופלים בהווה.
בנוסף, התרופה תינתן רק על ידי מרשם של רופא מומחה שיעקוב באופן שוטף שמא יש תופעות לוואי. האפשרות המאוד קטנה של הופעת אוסטאו-סרקומה גם היא עלולה לשמש כמכשול לשימוש בתרופה בחלק מהמטופלים. ההמלצה כרגע על טיפול שאינו עולה על שנתיים נראית אף היא כמגבלה לגבי טיפול במחלה כרונית כאוסטאופורוזיס. כמו כן לא נקבע עדיין במפורש האם teriparatide ינתן במשולב עם תרופות למניעת ספיגת עצם, או שהוא יינתן בנפרד, ואם אמנם כך, האם יש להפסיק טיפול בביפוספונאטים באנשים שכבר מטופלים בתרופות אלה.
אי נוחות מסוימת שעלולה להרתיע מטופלים היא בצורך להזרקה עצמית יומית של התרופה אל מתחת לעור, שיש בה אפקט פסיכולוגי מרתיע. מכשלה נוספת ואולי משמעותית מכולם היא בעלות הכספית של שימוש בתרופה ובנטל הכלכלי על אוכלוסייה קשישה יחסית, הנאלצת מטבע הדברים לשלם סכומים ניכרים על מגוון תרופות חיוניות אף יותר לטיפול במחלות לב וכלי-דם. מחירה של מנה יומית של teriparatide במחירי מפעל התרופות הוא 16.7 דולר, והמחיר בבית המרקחת כמקובל יאמיר לכ-24 דולר, כטיפול יומי.

במסגרת אישור התרופה והכנסתה לשימוש, דרש ה-FDA מהחברה היצרנית תוכנית פיקוח וניטור הדוקה בתקופת 10 השנים הראשונות, לדיווח על תופעות לוואי וסיכונים בלתי צפויים בשימוש בתרופה לתקרופות ארוכות משנתיים. חברת Eli Lilly כבר החליטה ששיווק התרופה יוגבל ל-8,000 מרפאות המתמחות במחלת עצם להן יאושר הטיפול בתרופה. יש כאן עניין של ממש בהצלחתה של גישה חדשה לטיפול במחלת עצם ואובדן רקמת עצם, שבנייתה מחדש עשויה להיות בשורה של ממש. הפוטנציאל של הגישה החדשה לא נעלם מעיני חברות פרמצבטיות אחרות הצופות לעתיד.
חברת GlaxoSmithKline הגיעה לשלב ניסויים קדם-קליני עם הגרסא שלה לתרופה אנאבולית בונה-עצם שהיא למעשה מקטע מסויים של ההורמון PTH שיילקח דרך הפה. חברת NPS נמצאת בפאזה III בהערכת התרופה ALX1-11) Preos), ומסתבר שתרופות אלה כה קורצות בחשיבותן עד כי החברות הפרמצבטיות שהוזכרו מנסות גרסאות נוספות של תרופות אלה: חברתLilly בשילוב עם חברת Emisphere נמצאות בשלב הערכה ראשון של הורמון PTH פומי, ואילו חברות GlaxoSmithKline ו-NPS שכל אחת מהם בנפרד כבר פועלת בתחום זה, חברו יחד והם בשלב הערכה ראשוני של תרופה לבניית עצם בשם Calcilytics. נראה שתנופה זו ליצירת תרופות אנאבוליות לבניית עצם, באה לפצות על חסר בתחום זה של טובת העצם, וזהו הרי עצם העניין.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

Teriparatide
אקרןפשרטידק